2-羟基苯硼酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-羟基苯硼酸的制备方法，其包括S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液；S2、使含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有第一温度的含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液；S3、使预反应溶液处于第二温度，并向具有第二温度的预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液；S4、将待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到2-羟基苯硼酸粗产品；其中，第一温度≤0℃，第二温度和第一温度相同或不同。该方法采用羟基保护试剂，并控制反应温度，使2-羟基苯硼酸的产率提高。同时，以苯酚为原料，使2-羟基苯硼酸生产成本降低。
【专利说明】2-羟基苯硼酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-羟基苯硼酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]Suzuk1-Miyaura偶联反应(SMC)是构建各类C-C单键的重要反应，其主要原料为有机硼酸化合物。其中，2-羟基苯硼酸是有机硼酸化合物中重要的一种化合物，在有机合成和医药化工领域均具有重要的应用价值。目前，其制备方法有以下几种:
[0003](I)Bean以苯硼酸为原料，经过硝化、催化加氢、重氮化再水解得到2_羟基苯硼酸,反应原理如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种2-羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液； S2、使所述含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有所述第一温度的所述含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液； S3、使所述预反应溶液处于第二温度，并向具有所述第二温度的所述预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液； S4、将所述待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到所述2-羟基苯硼酸粗产品; 其中，所述第一温度<≤0°c，所述第二温度和所述第一温度相同或不同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，先调整所述第一温度至≤ -30°C，然后向所述含有苯酚中间体的混合溶液中加入所述正丁基锂，保温反应15~30min,再升温至O~30°C，保温反应0.5~2h，得到所述预反应溶液；优选先调整所述第一温度至-70~-30°C。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，按照所述正丁基锂与所述苯酚中间体的摩尔比为1~2:1加入所述正丁基锂，优选所述正丁基锂与所述苯酚中间体的摩尔比为1~1.3:1，优选以0.01~0.03g/min的滴速加入所述正丁基锂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，在加入所述硼酸酯的步骤后，反应0.5~4min,得到所述待水解溶液。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，先调整所述第二温度至≤0°C,然后向所述预反应溶液中加入所述硼酸酯,保温反应15~30min,再升温至O~30°C，保温反应0.5~2h，得到所述待水解溶液；优选先调整所述第二温度至<-30°C，更优选至-70~-30°C。
6.根据权利要求1、4或5所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，按照所述硼酸酯与所述苯酚中间体的摩尔比为1~2:1加入所述硼酸酯，优选所述硼酸酯与所述苯酚中间体的摩尔比为1.1~1.5:1，优选以0.1~0.3g/min的滴速加入所述硼酸酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤SI中，形成含有苯酚中间体的混合溶液的步骤包括: 511、将苯酚溶于第一有机溶剂，向其中加入所述羟基保护试剂，将反应后得到的反应液浓缩得到苯酚中间体； 512、将所述苯酚中间体溶于第二有机溶剂，形成含有所述苯酚中间体的混合溶液，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂相同或不同。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤Sll中， 将苯酚溶于所述第一有机溶剂中，向其中加入催化剂并降温至O~5°C后，向其中加入所述羟基保护试剂，然后升温至10~30°C，进行保温反应0.5~15h，得到反应液，浓缩得到苯酚中间体； 其中，所述催化剂为固体酸催化剂或三乙胺，优选所述催化剂为氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂、六水三氯化铁、五水四氯化锡、十二水合硫酸铁铵、硫酸钛、一水硫酸氢钠、对甲苯磺酸或三乙胺，更优选为氨基磺酸、对甲苯磺酸或三乙胺。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述步骤Sll中还包括: 向反应后得到的反应液中加入氢氧化钠水溶液，搅拌，使所述反应液的pH为8~14,分液得到第一水相和第一有机相； 向所述第一有机相中加入氢氧化钠水溶液，搅拌后，分液得到第二水相和第二有机相； 合并所述第一水相和第二水相，用所述第一有机溶剂萃取，分液得到第三有机相；合并所述第二有机相和所述第三有机相，采用干燥剂干燥后，过滤，浓缩后得到所述苯酚中间体。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于， 所述步骤Sll中，按照所述羟基保护试剂与所述苯酚摩尔比为I~1.2:1加入所述羟基保护试剂，按照2.12~3mol/L向所述第一有机溶剂中加入所述苯酚，并按照4.2~5X10_3mOl/L向所述第一有机溶剂加入所述催化剂； 所述步骤S12中，按照0.8~5.6mol/L向所述将第二有机溶剂加入所述苯酚中间体。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于， 所述第一有机溶剂为极性有机溶剂，优选所述第一有机溶剂为二氯甲烷、正丁醇、丙醇、四氢呋喃、乙酸、丙酮、吡唆、二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、或二甲基亚砜，更优选所述第一有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃； 所述第二有机溶剂为极性醚类溶剂或非极性有机溶剂，优选所述极性醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷、或甲基叔丁基醚，更优选所述极性醚类溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚；优选所述非极性有机溶剂为苯、正己烷、环戊烷、庚烷、甲苯、四氯化碳，优选所述非极性有机溶剂为正己烷或甲苯。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述水解反应步骤包括: 向温度为-30~20°C的所述待水解溶液中加入盐酸，使所述待水解溶液的pH为I~2，搅拌后，分液得到第四水相和第四有机相； 向所述第四水相中加入乙酸乙酯进行萃取后，分液得到第五有机相，合并所述第四有机相和所述第五有机相，采用干燥剂干燥后，过滤并浓缩得到所述2-羟基苯硼酸粗产品。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤S4还包括对所述2-羟基苯硼酸粗产品进行后处理的步骤；所述后处理的步骤包括:将所述2-羟基苯硼酸粗产品加至正己烷中打浆，过滤得到滤饼；用正己烷对所述滤饼进行抽滤洗涤，在30~80°C下干燥2~4h，得到所述2-羟基苯硼酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述羟基保护试剂为甲氧基氯甲烷、苯甲酰氯、异丁烯、三苯基氯甲烷、3，4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷，优选为3，4- 二氢吡喃或叔丁基二甲 基氯硅烷。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯；优选为硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯或硼酸三乙酯。
【文档编号】C07F5/02GK103896974SQ201410145635
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月11日 优先权日:2014年4月11日
【发明者】谷杰, 陈文霆, 孟祥钊, 刘玉洁, 张海涛 申请人:北京乐威泰克医药技术有限公司