一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，该方法用草酸调节乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液pH至1～1.5后静置20～30min，用10%～15%的液碱回调pH至4.5～5.5，再次静置20～30min，发酵液经板框过滤、稀释、脱色、纳滤、结晶、水洗、成盐和喷雾干燥后得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。本发明摒弃了常规的结晶工艺，通过提取、结晶和合成工艺实现了提高酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素收率、降低成本，提高其成品质量的制备方法，适用于工业化生产。
【专利说明】一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素提取、合成【技术领域】，特别是涉及一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。
【背景技术】
[0002]酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素又称超级泰乐菌素，是在泰乐菌素基础上经生物发酵半合成而得到的一种大环内酯类禽畜专用抗生素。作为一种新型大环内酯类抗生素，克服了许多大环内酯类药物的不足，具有高效、广谱、不易产生耐药性、毒副作用小等特点，成为目前临床上防治急性呼吸道系统和消化道系统疾病的良好抗生素，具有广泛的应用前景。
[0003]乙酰异戊酰泰乐菌是弱碱，可与酒石酸等形成盐。利用其理化性质，国内报道了其提取工艺，主要方法有有机溶媒萃取法、二次结晶法和盐析法，上述方法均存在不同技术问题，其中
I)萃取法:萃取法是采用有机溶媒作为萃取剂进行提取，该工艺①生产过程中容易出现乳化现象；②操作毒性大，容易对环境产生污染生产成本较高，不利于规模化大生产收率低，一般仅在80%左右。
[0004]2) 二次结晶法和盐析法:目前国内超级泰乐菌素生产企业普遍采用二次结晶法或盐析法提取超级泰乐菌素，这两种工艺①在提取过程中产生了过多的杂质，导致成品质量检测杂质超标，溶解性不合格结晶效果差，晶体细碎，难以过滤生产成本较高，不利于规模化大生产；@收率低，一般仅在85~90%。
【发明内容】
[0005]本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高提取收率，降低成本，减少环境污染，实现稳定、高效生产的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法。
[0006]为实现上述目的所采取的技术方案为:
一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于其工艺过程为:首先将乙酰异戍酰泰乐菌素发酵液用草酸调整pH至I~1.5后静置20~30min,再用10%~15%的液碱氢氧化钠回调pH至4.5~5.5,再次静置20~30min,然后升温至40~50°C后进行板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的3~5倍后脱色，在25~30°C条件下对滤液进行纳滤，所得纳滤液经结晶分离、水洗、成盐和喷雾干燥后得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0007]所述pH调节速度为每隔2~3min，pH值改变I个单位。
[0008]所述板框过滤所用滤布的材质是涤纶或丙纶。
[0009]所述脱色是指在40~50°C条件下，加入脱色剂，搅拌和静置时间分别控制在20~30min，脱色结束后进行固液分离。
[0010]所述脱色剂为活性炭或硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭或硅藻土用量为滤液体积的0.1~0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的2~4%。
[0011] 所述纳滤所用纳滤膜采用孔径为I~2nm、能够截留分子量大于500的中空纤维膜，膜材质为混合型复合纳滤膜；纳滤过程中，压力控制在0.2~0.4MPa，纳滤的浓缩体积倍数为2~6倍。
[0012]所述结晶分离过程为:
1)将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐；
2)启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.3~1.7w/m3 ；
3)用纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至5~10倍；
4)采用液碱溶液调节pH至7~8;
5)加入丙酮，用量为滤液体积为的50~60%；
6)升温至55~60°C，真空度控制在-0.06~-0.1MPa ；
7)目测发现酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为初始丙酮加量的5~10%，计量蒸发的丙酮，当其体积为加量的90~95%，停止加入丙酮，保温40 ~60min ；
8)缓慢恒速降温冷却至25~30°C，固液分离。
[0013]所述水洗是指将结晶分离后的乙酰异戊酰泰乐菌素固体用纯化水进行水洗，用量比例为纯化水:乙酰异戊酰泰乐菌素固体=2~4: I (L/kg)，水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0014]所述成盐是指将水洗后的固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水，用量为1.6~1.8L/kg，然后在转速50~60r/min，温度30~40°C下，多次少量地加入酒石酸固体颗粒，调节pH至3.0~3.5,继续搅拌并保温50~60min,保温结束,加入纯化水，配置30~40%酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
[0015]I所述喷雾干燥是指将成盐所得的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中，控制进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0016]本发明的技术优势:
I本发明可有效提闻超级泰乐菌素的提取收率，其中结晶收率达到90~95%,闻于国内同类水平。
[0017]2本发明可减少杂质的引入，结晶得到的晶体均匀，疏松，滤速快，澄清度好，有效提闻超级泰乐菌素成品质量。
[0018]3本发明使用的有机溶媒可回收并再次利用，避免了环境污染问题。
[0019]4本发明生产成本低，有利于增强产品的国内外市场的竞争力。
[0020]5本发明工艺简单，省时省力。
[0021]具体实施方法
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
[0022]实施例1
乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液效价为16479 μ /ml，发酵液体积为5m3。
[0023]将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液进行酸化，用草酸调pH至1.1后静置20min、继续用10%的液碱回调pH至4.5后再静置20min。
[0024]乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液升温至40°C，进行板框过滤，滤布的材质是涤纶。过滤结束，得到滤液4.6m3，效价为17249 μ /ml，预处理的收率为96.3%。[0025]用饮用水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液至14m3。
[0026]在40°C条件下，加入活性炭14kg和氯化钾280kg混合物，搅拌和静置时间分别控制在20min。脱色结束后进行固液分离，得到滤液13.9m3，效价为5634 μ /ml，收率为98.7%。
[0027]在25°C条件下，对滤液进行纳滤。纳滤膜的孔径控制在lnm，膜材质为混合型复合纳滤膜。纳滤过程中,压力控制在0.2~0.4MPa,纳滤的浓缩体积倍数为7m3。
[0028]将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐。启动搅拌设备(该搅拌设备的搅拌器为四叶斜叶桨，属于涡轮式搅拌器，以下实施例同此)，搅拌强度控制在1.3w/m3。纯化水稀释乙酰异戍酰泰乐菌素滤液至35m3。采用液碱溶液调节pH至7.2。加入丙酮17.5m3。升温至55°C，真空度控制在-0.06MPa。目测发现乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为0.88m3，计量蒸发的丙酮，当其体积为15.8m3，停止加入丙酮，保温搅拌40min。缓慢恒速降温冷却至30°C，固液分离。称量固体95.1kg,结晶收率为97.2%。使用纯化水进行水洗，用量191L。水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0029]将固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水153L。启动搅拌设备，加入酒石酸,转速控制在50r/min,溶液升温至30°C,调节pH至3.1,保温50min,然后加入纯化水，浓度调节至30%，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
[0030]喷雾干燥过程中，进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0031]喷雾干燥结束，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素107kg，喷雾干燥的收率为98.7%。
[0032]提取总收率91.1% 。
[0033]实施例2
乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液效价为15637 μ /ml，发酵液体积为5m3。
[0034]将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液进行酸化，用草酸调pH至1.2后静置23min、继续用12%的液碱回调pH至4.7后再静置23min。
[0035]乙酰异戊酰泰乐菌素滤液升温至42°C，进行板框过滤，滤布的材质是丙纶。过滤结束，得到滤液4.6m3,效价为16385 μ /ml，预处理的收率为96.4%。
[0036]用饮用水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至16.lm3。
[0037]在42°C条件下，加入硅藻土 24kg和氯化钠400kg混合物，搅拌和静置时间分别控制在22min。脱色结束后进行固液分离，得到滤液16m3，效价为4659 μ /ml，收率为98.9%。
[0038]在26°C条件下，对滤液进行纳滤。纳滤膜的孔径控制在2nm，膜材质为混合型复合纳滤膜。纳滤过程中,压力控制在0.2~0.4MPa,纳滤的浓缩体积倍数为5.4m3。
[0039]将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐。启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.4w/m3。纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至32m3。采用液碱溶液调节pH至7.3。加入丙酮16.7m3。升温至56°C，真空度控制在_0.07MPa。目测发现乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为lm3，计量蒸发的丙酮，当其体积为15.2m3，停止加入丙酮，保温搅拌45min。缓慢恒速降温冷却至29°C，固液分离。称量固体90.9kg，结晶收率为97.5%。使用纯化水进行水洗，用量230L。水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0040]将固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水150L。启动搅拌设备，加入65%酒石酸溶液，转速控制在52r/min，溶液升温至33°C，调节pH至3.2，保温52min，然后加入纯化水，浓度调节至33%，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。[0041]喷雾干燥过程中，进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0042]喷雾干燥结束，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素102.9kg，喷雾干燥的收率为98.9%。
[0043]提取总收率92%。
[0044]实施例3
乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液效价为15862 μ /ml，发酵液体积为5m3。
[0045]将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液进行酸化，用草酸调pH至1.3后静置25min、继续用13%的液碱回调pH至5后再静置25min。[0046]乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液升温至45°C，进行板框过滤，滤布的材质是涤纶。过滤结束，得到滤液4.6m3，效价为16707 μ /ml，预处理的收率为96.9%。
[0047]用饮用水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至18.4m3。
[0048]在45°C条件下，加入活性炭31.6kg和氯化钾552kg混合物，搅拌和静置时间分别控制在25min。脱色结束后进行固液分离，得到滤液18.3m3，效价为4157 μ /ml，收率为99%。
[0049]在27°C条件下，对滤液进行纳滤。纳滤膜的孔径控制在lnm，膜材质为混合型复合纳滤膜。纳滤过程中,压力控制在0.2~0.4MPa,纳滤的浓缩体积倍数为4.6m3。
[0050]将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐。启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.5w/m3。纯化水稀释乙酰异戍酰泰乐菌素滤液至32m3。采用液碱溶液调节pH至7.5。加入丙酮17.6m3。升温至57°C，真空度控制在-0.0SMPa。目测发现乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为1.2m3，计量蒸发的丙酮，当其体积为16.4m3，停止加入丙酮，保温搅拌50min。缓慢恒速降温冷却至28°C，固液分离。称量固体93.lkg，结晶收率为97.9%。使用纯化水进行水洗，用量279L。水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0051]将固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水158L。启动搅拌设备，加入70%酒石酸溶液，转速控制在55r/min，溶液升温至35°C，调节pH至3.3，保温55min，然后加入纯化水，浓度调节至35%，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
[0052]喷雾干燥过程中，进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0053]喷雾干燥结束，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素105.3kg，喷雾干燥的收率为98.8%。
[0054]提取总收率93.9%。
[0055]实施例4
乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液效价为16003 μ /ml，发酵液体积为5m3。
[0056]将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液进行酸化，用草酸调pH至1.4后静置27min、继续用14%的液碱回调pH至5.3后再静置27min。
[0057]乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液升温至48°C，进行板框过滤，滤布的材质是丙纶。过滤结束，得到滤液4.6m3，效价为16786 μ /ml，预处理的收率为96.5%。
[0058]用饮用水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至20.7m3。
[0059]在48°C条件下，加入活性炭51.8kg和氯化钠724kg混合物，搅拌和静置时间分别控制在27min。脱色结束后进行固液分离，得到滤液20.5m3，效价为3699 μ /ml，收率为98.2%。
[0060]在28°C条件下，对滤液进行纳滤。纳滤膜的孔径控制在2nm，膜材质为混合型复合纳滤膜。纳滤过程中,压力控制在0.2~0.4MPa，纳滤的浓缩体积倍数为4.lm3。
[0061]将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐。启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.6w/m3。纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至33m3。采用液碱溶液调节pH至7.8。加入丙酮19.1m30升温至58°C，真空度控制在_0.09MPa。目测发现乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为1.7m3，计量蒸发的丙酮，当其体积为18m3，停止加入丙酮，保温搅拌55min。缓慢恒速降温冷却至26°C，固液分离。称量固体92.3kg，结晶收率为97.4%。使用纯化水进行水洗，用量323L。水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0062]将固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水161L。启动搅拌设备，加入75%酒石酸溶液，转速控制在58r/min，溶液升温至38°C，调节pH至3.4，保温57min，然后加入纯化水，浓度调节至37%，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
[0063]喷雾干燥过程中，进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0064]喷雾干燥结束，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素104.5kg，喷雾干燥的收率为98.9%。
[0065]提取总收率92.3%。
[0066]实施例5
乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液效价为15719 μ /ml，发酵液体积为5m3。
[0067]将乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液进行酸化，用草酸调pH至1.5后静置30min、继续用15%的液碱回调pH至5.5后再静置30min。
[0068]乙酰异戊酰泰乐菌素发酵液升温至50°C，进行板框过滤，滤布的材质是涤纶。过滤结束，得到滤液4.5m3，效价为16837 μ /ml，预处理的收率为96.4%。
[0069]用饮用水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至22.5m3。
[0070]在50°C条件下，加入活性炭67.5kg和氯化钠900kg混合物，搅拌和静置时间分别控制在30min。脱色结束后进行固液分离，得到滤液22.4m3，效价为3325 μ /ml，收率为98.3%。
[0071]在30°C条件下，对滤液进行纳滤。纳滤膜的孔径控制在lnm，膜材质为混合型复合纳滤膜。纳滤过程中,压力控制在0.2~0.4MPa，纳滤的浓缩体积倍数为3.7m3。
[0072]将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐。启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.7w/m3。纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至37m3。采用液碱溶液调节pH至8。加入丙酮22.2m3。升温至60°C，真空度控制在-0.1MPa。目测发现乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为2.2m3，计量蒸发的丙酮，当其体积为21m3，停止加入丙酮，保温搅拌60min。缓慢恒速降温冷却至25°C，固液分离。称量固体90.8kg，结晶收率为97.5%。使用纯化水进行水洗，用量363L。水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
[0073]将固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水163L。启动搅拌设备，加入80%酒石酸溶液,转速控制在60r/min,溶液升温至40°C,调节pH至3.5,保温60min,然后加入纯化水，浓度调节至40%，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
[0074]喷雾干燥过程中，进风温度150~160°C，出风温度60~80°C。
[0075]喷雾干燥结束，得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素102.7kg，喷雾干燥的收率为98.8%。
[0076]提取总收率92.4%。
【权利要求】
1.一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于其工艺过程为:首先将乙酰异戍酰泰乐菌素发酵液用草酸调整pH至I~1.5后静置20~30min,再用10%~15%的液碱氢氧化钠回调pH至4.5~5.5,再次静置20~30min,然后升温至40~50°C后进行板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的3~5倍后脱色，在25~30°C条件下对滤液进行纳滤，所得纳滤液经结晶分离、水洗、成盐和喷雾干燥后得到酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素。
2.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述PH调节速度为每隔2~3min，pH值改变I个单位。
3.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述板框过滤所用滤布的材质是涤纶或丙纶。
4.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述脱色是指在40~50°C条件下，加入脱色剂，搅拌和静置时间分别控制在20~30min，脱色结束后进行固液分离。
5.按照权利要求4所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述脱色剂为活性炭或硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭或硅藻土用量为滤液体积的0.1~0.3%,氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的2~4%。
6.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述纳滤所用纳滤膜采用孔径为I~2nm、能够截留分子量大于500的中空纤维膜，膜材质为混合型复合纳滤膜；纳滤过程中，压力控制在0.2~0.4MPa，纳滤的浓缩体积倍数为2~6倍。
7.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述结晶分离过程为: 1)将乙酰异戊酰泰乐菌素滤液转移至结晶罐； 2)启动搅拌设备，搅拌强度控制在1.3~1.7w/m3 ； 3)用纯化水稀释乙酰异戊酰泰乐菌素滤液至5~10倍； 4)采用液碱溶液调节pH至7~8; 5)加入丙酮，用量为滤液体积为的50~60%； 6)升温至55~60°C，真空度控制在-0.06~-0.1MPa ； 7)目测发现酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素结晶现象，采用流加法加入丙酮，加入量为初始丙酮加量的5~10%，计量蒸发的丙酮，当其体积为加量的90~95%，停止加入丙酮，保温40 ~60min ； 8)缓慢恒速降温冷却至25~30°C，固液分离。
8.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述水洗是指将结晶分离后的乙酰异戊酰泰乐菌素固体用纯化水进行水洗，用量比例为纯化水:乙酰异戊酰泰乐菌素固体=2~4: I (L/kg)，水洗结束，收集固体乙酰异戊酰泰乐菌素。
9.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述成盐是指将水洗后的固体乙酰异戊酰泰乐菌素转移至合成反应釜，加入纯化水，用量为1.6~1.8L/kg，然后在转速50~60r/min，温度30~40°C下，多次少量地加入酒石酸固体颗粒，调节pH至3.0~3.5，继续搅拌并保温50~60min，保温结束，加入纯化水，配置30~40%酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液。
10.按照权利要求1所述的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥是指将成盐所得的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中，控制进风温度150~160 °C，出风温度60~80°C。
【文档编号】C07H17/08GK103923140SQ201410147501
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月14日 优先权日:2014年4月14日
【发明者】任勇 申请人:宁夏泰瑞制药股份有限公司