一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤的制作方法

文档序号:3492766阅读:882来源:国知局
一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤的制作方法
【专利摘要】本发明涉及医药制剂领域,公开了一种式(I)所示甲氨蝶呤化合物及其组合物,所述甲氨蝶呤化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.81°、8.65°、11.08°、12.70°、15.14°、18.65°、20.27°、21.89°、24.32°、28.38°、30.27°和32.43°处显示出特征衍射峰。本发明提供的甲氨蝶呤化合物稳定性得到显著提高,质量可控,长时间放置不易发生变化,大大提高了患者用药安全;
【专利说明】一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤。
【背景技术】
[0002]甲氨蝶呤是第一个治疗肿瘤有效的抗代谢物,对绒毛膜上皮癌和急性淋巴性白血病有较好疗效,20世纪40年代科学家发现,干酪乳杆菌中抑制小鼠移植性肿瘤肉瘤S180和自发性乳癌的有效成分为蝶呤三谷氨酸,后者有弱的抗叶酸作用;并观察到缺乏叶酸则骨髓受抑制;叶酸能促进白血病发展等现象,故开始从叶酸抗代谢物中寻找抗癌药。1947年氨蝶呤试用于临床,对儿童白血病有效。继后发现甲氨蝶呤对小鼠白血病L1210有较高的治疗指数,50年代试用于临床,很快取代了氨蝶呤用于白血病治疗,以后扩大至治疗其它肿瘤。它是研究最深入的抗肿瘤药物之一。
[0003]甲氨蝶呤,又称细胞毒药,为了减轻其细胞毒的毒性,可以配合甲酰四氢叶酸钙一起使用,主要用于治疗急性白血病(急性淋巴细胞白血病)、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部癌、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、皮肌炎、体肌炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、牛皮癣和银屑病性关节炎、白塞氏病和自体免疫病。
[0004]甲氨蝶呤也是一种免疫抑制剂,可以缓解风湿进程,对类风湿性关节炎的滑膜炎症的治疗效果特别好,是类风湿疾病疾病患者使用最多的药物之一。
[0005]目前现有技术公开了多种含甲氨蝶呤的制剂,片剂。注射液等,如:
[0006]中国申请CN1754538公开了一种甲氨蝶呤口腔崩解片,由甲氨蝶呤、干燥粘合剂、润滑剂、崩解剂和矫味剂等组分组成,其特征在于所说口腔崩解片的组成含量,以重量百分数计为:3.5-7.5wt%的甲氨蝶呤,20.0-24.0wt %的羧甲基淀粉钠,55.0-65.0wt %的微晶纤维素,1.0-2.0wt%的硬脂酸镁,10.0-20.0wt%的甘露醇。该口腔崩解片虽然一定程度上能够提高生物利用度,但其临床应用效果依然远不及注射给药。
[0007] 冻干制剂是一种理想的注射给药形式,但由于甲氨蝶呤冻干制剂本身及临床应用过程中对甲氨蝶呤原料都提出了较高要求,而甲氨蝶呤本身的保存稳定性不佳,因此,依然有待于找到一种理想的甲氨蝶呤化合物,以进一步得到稳定性、疗效等显著优于现有技术的注射用甲氨蝶呤。

【发明内容】

[0008]本发明的第一目的在于提供一种甲氨蝶呤化合物,以提高作为制剂原料的甲氨蝶呤本身的稳定性。
[0009]为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
[0010]一种甲氨蝶呤化合物,所述甲氨蝶呤化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2Θ ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.81°、8.65° ,11.08°、12.70°、15.14。,18.65° ,20.27° ,21.89° ,24.32° ,28.38° ,30.27° 和 32.43。处显示出特征衍射峰;
[0011]
【权利要求】
1.一种甲氨蝶呤化合物,其特征在于,所述甲氨蝶呤化合物用粉末X射线衍射测定法测定,以2 Θ ±0.2衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.81°、8.65。>11.08° >12.70°、15.14。,18.65° ,20.27° ,21.89° ,24.32° ,28.38° ,30.27° 和 32.43。处显示出特征衍射峰;
2.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物,其特征在于,所述的甲氨蝶呤化合物采用如下方法制备而成: (1)35°C_45°C下,称取甲氨蝶呤粗品,加入到体积相当于甲氨蝶呤粗品重量20-40倍的邻苯二甲酸二丁酯中,搅拌均匀; (2)按2~5:1的用量比配置乙醇与乙醚的混合液,混合液的体积为邻苯二甲酸二丁酯的1/5-8/5,并在1-3小时内将该混合液匀速流加到含有甲氨蝶呤的邻苯二甲酸二丁酯中,同时控制溶液体系温度降至20°C _25°C,流加过程中以5-10rmp的低速搅拌; (3)流加完毕后,将溶液温度降至O~5°C,静置养晶8~12小时,过滤,滤饼用乙醚洗涤,40°C以下低温干燥I~3小时,得甲氨蝶呤化合物。
3.根据权利要求2所述的甲氨蝶呤化合物,其特征在于,所述步骤I中,搅拌速度为30_40rmpo
4.根据权利要求2所述的甲氨蝶呤化合物,其特征在于,步骤2中,按3:1的用量比配置乙醇与乙醚的混合液,混合液的体积为邻苯二甲酸二丁酯的4/5,在2小时内将该混合液匀速流加到溶液A中,同时控制溶液体系温度降至22°C,流加过程中以6rmp的低速搅拌。
5.根据权利要求2所述的甲氨蝶呤化合物,其特征在于,步骤3中,流加完毕后,将溶液温度降至2°C,静置养晶10小时,过滤,滤饼用乙醚洗漆,40°C以下低温干燥2小时,得甲氨蝶呤化合物。
6.根据权利要求2或5所述的甲氨蝶呤化合物,其特征在于,所述步骤3中降温速度为0.2-0.5°C / 分钟。
7.含有权利要求1-6任一项所述甲氨蝶呤化合物的注射用甲氨蝶呤。
8.根据权利要求7所述注射用甲氨蝶呤,其特征在于:按重量份计,由包括以下组分的原料制备而成:甲氨蝶呤5g、氯化钠4-5g、甘露醇75-85g,制成1000支。
9.根据权利要求7所述注射用甲氨蝶呤,其特征在于:按重量份计,由包括以下组分的原料制备而成:甲氨蝶呤100g、氯化钠0.5-1.5g,制成1000支。
10.根据权利要求8或9所述注射用甲氨蝶呤,其特征在于:按重量份计,由包括以下组分的原料制备而成:甲氨蝶呤5g、氯化钠4.3g、甘露醇80g,制成1000支;或甲氨蝶呤100g、氯化钠lg,制 成1000支。
【文档编号】C07D487/04GK103980279SQ201410153207
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年4月16日 优先权日:2014年4月16日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司
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