盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
【专利摘要】本发明公开了盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途。本发明的盐酸萘替芬的衍生物，结构如式I所示。本发明发现通过抑制金黄色色素合成通路中的关键催化酶CrtN的表达和/或功能，强效抑制金黄色色素的合成，从而能够降低细菌的致病力。金黄色色素合成通路中的关键催化酶CrtN，可作为药物作用靶点，能够抑制催化酶CrtN表达和/或功能的化合物可以用于制备抗菌药物。本发明的盐酸萘替芬及其衍生物，可作为催化酶CrtN的抑制剂，强效抑制金黄色色素的合成，从而能够降低金黄色葡萄球菌的致病力，可用于制备抗菌药物，尤其是制备抗金黄色葡萄球菌感染的药物。
【专利说明】盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药理学、药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及盐酸萘替芬及其衍 生物、制备方法、抗菌新用途，及其发挥抗菌作用的靶点CrtN。
【背景技术】
[0002] 金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)是严重危害人类生命健康的一种重要 病原菌。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致 局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。
[0003] 随着生命科学及医学的发展，人们发现病原菌包括金黄色葡萄球菌具有致病性是 因为它们通过产生各种各样的毒力因子（Virulence factor)以帮助细菌的定植、粘附、细 胞毒性、免疫逃避等从而使得细菌成功地实施了感染。
[0004] 由于各种耐药细菌的出现和蔓延，抗细菌毒力的药物（Anti-virulence drugs)正 在成为新型抗细菌感染药物研究所关注的热点。目前抗细菌毒力的药物主要通过5种途径 发挥作用：（1)遏制目标菌的毒素表达；（2)阻断细菌之间的群体感应；（3)抑制毒素分泌 和传递；(4)阻断细菌黏附的各个环节；（5)抑制细菌免疫逃避。任何一种具有上述5种效 果之一的药物都可以降低细菌的致病性，有效地预防和治疗多种感染疾病。
[0005] 2005年，美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD) Victor Nizet教授发现金黄色葡萄球 菌的金黄色色素（Staphyloxanthin)具有帮助金黄色葡萄球菌逃避人体先天免疫系统产 生的活性氧的杀害能力，是决定细菌致病能力的一个关键因子。美国伊利诺大学香槟校区 Eric Oldfield教授等成功发现一个已知的胆固醇合成抑制剂BPH-652能抑制金黄色葡萄球 菌内金黄色色素的形成，从而消减金黄色葡萄球菌在小鼠体内的致病能力。也有一些研究 报道，金黄色色素可以增加细菌对油酸的抵抗能力，在小鼠皮下感染模型实验中，不能产生 色素的突变株引发的脓肿区域较野生型菌株明显减少，暗示色素能够通过提高细菌抗氧化 的能力从而增加细菌的毒力。这些已有的研究初步证实抑制金黄色葡萄球菌的毒力因子金 黄色色素的合成是新的、有效的抗菌药物策略。
[0006] 中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为 突出，临床分离的一些细菌对某些抗生素的耐药性已居世界首位。面对严峻的细菌抗生素 耐药性，我们亟需发现新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物。
[0007] 因此，研究开发抗金黄色色素合成的抗菌药物具有重要的现实意义和科学价值。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供盐酸萘替芬及其衍生物的制备方法和新用途。
[0009] 本发明的另一目的在于提供新型结构的盐酸萘替芬衍生物。
[0010] 此外，本发明还提供催化酶CtrN抑制剂的用途及降低细菌致病性或毒性的方法。
[0011] 本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制 备抗菌药物，
[0012]
[0013] 式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
[0014] 在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0015] 在另一优选例中，所述抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌的药物。
[0016] 本发明的第二方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制 备催化酶CrtN抑制剂，或用于制备抑制金黄色色素合成的药物，
[0017]
【权利要求】
1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，用于制备抗菌药物，
式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌的药物。
3. -种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，用于制备催化酶CrtN 抑制剂；或用于制备抑制金黄色色素合成的药物，
式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
4. 如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，Ar为苯基、萘基、C1-C6烷基取代 的苯基。
5. -种式I化合物或其药学上可接受的盐，
式中，Ar为
&为C2-C6烧基，R2为氢； 或札、R2与相邻的碳原子共同形成C6-C10芳基。
6. 如权利要求5所述的式I化合物，其特征在于，&为C3-C5烷基，R2为氢； 或札、R2与相邻的碳原子共同形成苯环。
7. 如权利要求5所述的式I化合物，其特征在于，式I化合物药学上可接受的盐选自：
8. -种式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以 下步骤：
(a) 式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；以及任选地
(b) 由式I化合物生成式I化合物盐酸盐的步骤， 各式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。
9. 一种抗菌药物组合物，其特征在于，所述组合物包含降低催化酶CrtN活性的化合 物；以及药学上可接受的载体。
10. -种抑制催化酶CrtN或抑制金黄色色素合成的药物组合物，其特征在于，包含式I 化合物或其药学上可接受的盐；以及 药学上可接受的载体，
式中，Ri、R2独立地为氢、C1-C6烷基； 或札、R2与相邻的碳原子共同形成C6-C10芳基。
11. 一种催化酶CrtN抑制剂的用途，其特征在于，用于制备降低细菌致病能力的药物 组合物或抗菌组合物。
12. -种降低细菌致病性或毒性的方法，其特征在于，包括步骤： 将细菌与催化酶CrtN的抑制剂进行接触，从而降低细菌致病性或毒性。
13. -种减毒的细菌菌株，其特征在于，所述的细菌菌株中催化酶CrtN的活性下降或 丧失导致细菌的毒性降低。
14. 如权利要求13所述的细菌菌株的用途，其特征在于，所述的细菌菌株用于筛选降 低金黄色葡萄球菌的致病性和/或毒性的化合物。
15. -种筛选降低细菌的致病性和/或毒性的化合物的方法，其特征在于，包括步骤： (a) 提供一待测试化合物，并测定所述待测试化合物是否与催化酶CrtN发生相互作 用，并选出催化酶CrtN抑制剂，其中如果所述测试化合物降低催化酶CrtN活性，或导致催 化酶CrtN表达下降，则表明所述待测试化合物为催化酶CrtN抑制剂； (b) 在实验组中，将上一步骤中选出的催化酶CrtN抑制剂，与细菌接触，测定细菌的致 病性和/或毒性，并与对照组进行比较，从而筛选出降低细菌的致病性和/或毒性的化合 物。
16. -种降低细菌的致病性和/或毒性的化合物，其特征在于，所述的化合物是用权利 要求15所述方法筛选出的。
【文档编号】C07C211/30GK104055756SQ201410190672
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月7日 优先权日:2014年5月7日
【发明者】蓝乐夫, 李剑, 陈菲菲, 王友鑫, 蒋华良 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学