沙坦联苯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种沙坦联苯的合成方法，以对甲苯胺和苯甲酰氯为原料，在路易斯酸催化条件下发生傅克酰基化反应；然后在亚硝酸钠参与下经重氮盐和苯环发生闭环；继而在碱性条件下开环，生成式Ⅵ的主产物和式Ⅶ的副产物，将开环产物制成盐进行分离；最后将羧基转化为氰基制得沙坦联苯。本发明优点：原料易得、安全，便于生产管理；成本较低，减少三废污染；副产物可回收利用，提高原子利用率。
【专利说明】沙坦联苯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种沙坦联苯的合成方法。
【背景技术】
[0002]2-氰基-4’ -甲基联苯(沙坦联苯，I )是合成血管紧张素II拮抗类药物的关键中间体，如洛沙坦、替米沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等。此类药物具有高效、安全、耐受性好、靶器官保护等特点，发展势头强劲，前景广阔。因此，沙坦联苯合成工艺的改进对整个沙滩类药物的合成研究及生产都具有非常重要的意义。
[0003]目前，合成制备沙坦联苯常用的方法较多，主要有以下几种=(1)Meyer邻茴香酸法，采用水杨酸或邻茴香酸作为原料，应用Meyer反应,经嚼唑啉合成沙坦联苯,但其合成路线过长，反应总收率较低。(2) Suzuki偶联法，4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈在钯的催化下偶联合成沙坦联苯，由于原料价格昂贵，这条合成路线还只能停留在实验室阶段，尚无法进行工业化大生产。(3)Negishi偶联法，首先通过格式反应制备对甲苯基卤化镁，然后和ZnC12反应制备有机锌试剂，最后与邻溴苯腈交叉偶联合成沙坦联苯，此合成方法需要制备大量的有机锌试剂，而无水ZnC12极易吸水导致操作难度比较大，大量金属试剂的加入也会加大分离提纯的难度。(4)催化还原法，由4’ - 二溴甲基-2-氰基联苯或4’ -溴甲基-2-氰基联苯催化加氢脱溴制备沙坦联苯，该法原料是沙坦联苯合成后再溴化合成的，反过来合成显然不合理。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种安全、高收率、高纯度的沙坦联苯的合成方法。
[0005]本发明的技术解决方案是:
[0006]本发明以对甲苯胺(II )为原料，与苯甲酰氯(III)在路易斯酸催化条件下发生傅克酰基化反应； 然后在亚硝酸钠参与下经重氮盐和苯环发生闭环；继而在碱性条件下开环，生成主产物(VI)和副产物(vn)，将开环产物制成盐进行分离；最后将羧基转化为氰基制得沙坦联苯(I )。其合成路线如下:
[0007]
【权利要求】
1.一种沙坦联苯的合成方法，其特征是:以对甲苯胺和苯甲酰氯为原料，在路易斯酸催化条件下发生傅克酰基化反应；然后在亚硝酸钠参与下经重氮盐和苯环发生闭环；继而在碱性条件下开环，生成式VI的主产物和式νπ的副产物，将开环产物制成盐进行分离；最后将羧基转化为氰基制得沙坦联苯。
2.根据权利要求1所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:傅克酰基化反应所使用的催化剂为路易斯酸，反应温度为160°C。
3.根据权利要求2所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:所述路易斯酸为A1C13、ZnCl2 *FeCl3。
4.根据权利要求1、2或3所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:重氮盐和苯环发生闭环所用的催化剂为铜粉、氯化铜或硫酸铜。
5.根据权利要求1、2或3所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:碱性条件下开环使用的碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。
6.根据权利要求1、2或3所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:开环产物制成盐进行分离时，所用的碱为氢氧化镁、氢氧化钡或氢氧化?丐；纯化后废弃的开环产物在浓硫酸中进行环合回到原料。
7.根据权利要求1、2或3所述的沙坦联苯的合成方法，其特征是:将羧基转化为氰基的脱水剂为氯化亚砜、三氯 化磷或五氧化二磷。
【文档编号】C07C49/675GK104003903SQ201410201677
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年5月13日 优先权日:2014年5月13日
【发明者】王巧纯, 汪家宏, 吕心渊, 龙中柱, 蔡水洪 申请人:启东东岳药业有限公司