一种缬沙坦的合成方法
【专利摘要】一种缬沙坦的合成方法，本发明涉及缬沙坦的精制方法，步骤包括：将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
【专利说明】一种缬沙坦的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学【技术领域】，具体涉及一种缬沙坦的精制方法。
【背景技术】
[0002]缬沙坦(化学名为:N-(l-戊酰基)-Ν-[4-[2-(1Η-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。
[0003]缬沙坦为手性药物，在制备过程中，其手性中心容易消旋化，生成D型异构体，导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点，工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应，将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋，产生缬沙坦的D型异构体。
[0004]关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多，但关于精制的相关技术不多，尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除，现有技术大多是采用单纯的酯溶剂，对缬沙坦进行反复精制。 申请人:也尝试采用这种方法，实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。
[0005]专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液，转化为缬沙坦的盐，然后再酸化。专利CN102093302，将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中，转化为缬沙坦的盐，然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附，后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋，所以此类方案不仅操作繁琐，而且在处理过程中可能会继续消旋化，达不到去除异构体的目的，反而会使异构体含量增加。
[0006]专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体，采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。 申请人:也尝试采用专利C N101768128中的精制方法，但实验结果表明该方法并不理想:D型异构体含量为5.9%的缬沙坦粗品，精制一次后，D型异构体含量仅降至4.2 %，且收率较低。另外丁酮价格也较高，不适合工业化生产。
[0007]专利CN103435567为去除缬沙坦中的D型异构体，使用了甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯等多种溶剂对缬沙坦进行提纯，该方法简单易于操作。但是发明人通过实验却发现，该方法得到的缬沙坦粉末流动性较差，成剂型困难。且该方法耗时较长，仍需进一步改进。
【发明内容】
[0008]为解决上述问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、流动性好、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。
[0009]本发明所述的缬沙坦的精制方法，步骤如下:将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液PH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0°C以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
[0010]所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选为甲醇。
[0011]所述醇溶剂用量为:醇溶剂与缬沙坦粗品的体积质量比为1.5-3.5: 1，优选为2: 10
[0012]所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂中，水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为2-4: 1，优选为4: I。
[0013]所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为:10-50: I，优选为 40: I。
[0014]所述的降温至(TC以下，具体为-10°C -0°C，更优选为-5°C -(TC。
[0015]本发明与现有技术相比，有益效果是:
[0016](I)制得的缬沙坦产品纯度高，收率高。经检测，产品纯度在99.2%以上；收率在89%以上。
[0017](2)反应时间短，操作简便，对生产设备没有特殊要求。
[0018](3)反应绿色环保。
具体实施例
[0019]实施例1:
[0020]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.0g。经HLPC检测，产物纯度为99.89%。
[0021]实施例2:
[0022]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入10ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.lg。经HLPC检测，产物纯度为99.21%。
[0023]实施例3:
[0024]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入200ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.lg。经HLPC检测，产物纯度为99.30%。
[0025]实施例4:
[0026]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.2g。经HLPC检测，产物纯度为99.25%。
[0027]实施例5:
[0028]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入500ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-10°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.lg。经HLPC检测，产物纯度为99.26%。
[0029]实施例6:[0030]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=4: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.2g。经HLPC检测，产物纯度为99.29%。
[0031]实施例7:
[0032]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=3: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品8.9g。经HLPC检测，产物纯度为99.29%。
[0033]实施例8:
[0034]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水:2_氨基-3-甲基苯甲酸=3.5: I)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品8.9g。经HLPC检测，产物纯度为99.25%。
[0035]对比实施例1:水与2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶剂的选择
[0036]将1g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH = 3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至_5°C，析晶、过滤，得到缬沙坦产品。
[0037]表1水与2-氨基-3-甲基苯甲酸混合溶剂对反应的影响
【权利要求】
1.一种缬沙坦的精制方法,包括:将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置.10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。
2.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
3.根据权利要求2的精制方法，其特征在于所述醇溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1的精制方法，其特征在于水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为.2-4: 1。
5.根据权利要求4的精制方法，其特征在于水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为.4: 1。
6.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为:10-50: 1。
7.根据权利要求1的精制方法，其特征在于所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为:40: 1。
【文档编号】C07D257/04GK104030996SQ201410222059
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】王燕清, 周月广, 曾创, 曹娟 申请人:丽珠医药集团股份有限公司, 丽珠集团丽珠制药厂