一种头孢地嗪钠药物及制备方法
【专利摘要】一种头孢地嗪钠药物及制备方法，本发明提供一种制备头孢地嗪的方法，该方法包括以下步骤：a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液pH为6.5-7.0，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。
【专利说明】一种头孢地嗪钠药物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及头孢地嗪钠药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢地嗪钠又名头孢地嗪，是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素；英文商品名=Modivid，中文商品名:莫敌威，英文化学名:Cefodizime。头孢地嗪对免疫应答有增强反应,在动物模型及人体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在体内，头孢地嗪可延长感染动物的存活率，包括耐药菌感染或实验性免疫受损动物的存活率。在大多数病人中也可观察到本药对免疫系统的增强效应。
[0003]头孢地嗪钠是第三代非肠胃使用头孢菌素。头孢地嗪钠与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪钠具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。头孢地嗪钠对大多数内酰胺酶不敏感，头孢地嗪钠在体外对以下病菌有效:金黄色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪钠有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。对头孢地嗪钠不敏感的细菌为假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体。因此头孢地嗪钠对于支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等都有好的治疗效果。
[0004]头孢地嗪钠的血清蛋白结合率为88%，肾功能正常时的血清半衰期为2.5小时。头孢地嗪钠进入机体后很快分布到体液及组织中，在局部浓度增高，并超过抑制大多数致病菌所需的有效浓度。头孢地嗪钠大部分以非代谢形式经肾排出。
[0005]目前，有文献报道了头孢地嗪钠的制备方法。其中，CN101723958报道了一种溶媒法制备头孢地嗪钠的方法，该方法的工艺为:将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液；在0-30°C中，加入乙醇、头孢地嗪酸、三乙胺混合搅拌溶清，脱色，得头孢地嗪酸溶液；将上述的异性酸钠乙醇溶液与头孢地嗪酸溶液混合，析出头孢地嗪钠固体。用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；过滤干燥。该方法相比于其他的现有技术方案，具有操作简单、收率高、产品纯度高的优点。然而，在长期的生产实践中，发明人发现，CN101723958所制备出来的头孢地嗪钠，存在:颗粒比较小、成粉末状；静电大、流动性不好、做试剂时分装困难；且乙醇残留大等缺点。该工艺仍需进一步改进。
【发明内容】
[0006] 本发明是在中国专利CN101723958基础上，进行的工艺研究与改进，目的在于克服CN101723958目前存在的问题，提供了一种更优的头孢地嗪钠的制备方法。[0007]具体地，该方法包括以下步骤:
[0008]a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液；
[0009]b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；
[0010]C.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液PH为6.5-7.0,得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；
[0011]d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；
[0012]e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5%以内。
[0013]优选地，用针剂活性炭在0_30°C对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色。 [0014]优选地，步骤a在步骤b之前或之后。
[0015]优选地，在所述的步骤a中，将异辛酸钠溶解在异辛酸钠质量3-10倍的无水乙醇或95%的乙醇中。
[0016]优选地，在所述的步骤a、步骤c中，所加入盐酸为浓度小于10%的盐酸。
[0017]优选地，步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-4: I;优选为3: I。
[0018]优选地，步骤b的二苯甲酮腙和偏重亚硫酸钠的质量比为1: 3。
[0019]优选地，步骤b的头孢地嗪酸和偏重亚硫酸钠的质量比为8-10: 1，优选为10: I。
[0020]优选地，在所述的步骤c中，15_25°C下，脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液。
[0021]优选地，在所述的步骤d中用无水乙醇洗涤滤饼15_20min，抽滤，再用丙酮洗涤滤饼15-20min,抽滤,得到湿料。
[0022]优选地，在所述的步骤e中将步骤d得到的湿料首先在真空干燥器中抽真空干燥I小时，接着通热水在50-53°C干燥6-8小时，得到水分的重量含量在3.5%以内的头孢地嗪钠。
[0023]按照本发明的制备方法，所得的产品具有以下优点:头孢地嗪钠颗粒大小均匀、流动性好，分装容易；溶媒残留低，CN101723958所制备的头孢地嗪的乙醇残留在3.0%左右，而本发明的方法制备，乙醇在0.3%以下，溶媒残留降低90.0 %。
具体实施例
[0024]实施例1:
[0025]将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量3倍的95%的乙醇溶液(60ml)中，加入5%盐酸，调节PH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再将温度降到5°C，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5°C温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5%盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽I小时，通热水干燥，在50°C干燥8小时，得产品，收率91 %，产品纯度99.5%，分析得产品水分含量为3.0%。
[0026]实施例2:
[0027]将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量4倍的95%的乙醇溶液(80ml)中，加入5%盐酸，调节PH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再将温度降到5°C，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5°C温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5%盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽I小时，通热水干燥，在50°C干燥8小时，得产品，收率90 %，产品纯度99.4%，分析得产品水分含量为3.0%。
[0028]实施例3:
[0029]将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量5倍的95%的乙醇溶液(10ml)中，加入5%盐酸，调节PH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再将温度降到5°C，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5°C温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5%盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地 嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽I小时，通热水干燥，在50°C干燥8小时，得产品，收率91 %，产品纯度99.1%，分析得产品水分含量为3.0%。
[0030]实施例4:
[0031]将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量6倍的95%的乙醇溶液(120ml)中，加入5%盐酸，调节PH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再将温度降到5°C，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入5g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5°C温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5%盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽I小时，通热水干燥，在50°C干燥8小时，得产品，收率90 %，产品纯度99.2%，分析得产品水分含量为3.0%。
[0032]实施例5:
[0033]将11.2g异辛酸钠缓慢加入到其质量3倍的95%的乙醇溶液(60ml)中，加入5%盐酸，调节PH在6.0-6.5之间，搅拌至异辛酸钠溶解，配制异辛酸钠溶液；将15g头孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再将温度降到5°C，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中加入3.75g三乙胺，0.05g 二苯甲酮腙、0.15g偏重亚硫酸钠，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5°C温度，向该溶液中添加活性炭脱色，配制头孢地嗪酸溶液；将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，加入5 %盐酸，调节pH在6.5-7.0之间，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。把湿料投入双锥干燥器，静态抽I小时，通热水干燥，在50°C干燥8小时，得产品，收率90 %，产品纯度99.1 %，分析得产品水分含量为3.0 %。
[0034]实施例6:溶媒乙醇残留量检测
[0035]取按照实施例1、2制备的头孢地嗪与按照CN101723958实施例1制备得到的头孢地嗪，分别进行GC法分别测定其溶媒乙醇残留量，实验过程及结果如下:
[0036]实验方法:
[0037]1、仪器与试药:美国惠普公司HP5890型气相色谱仪，乙醇为色谱级，甲醇为分析纯试剂。产品A (按照实施例1制备)、产品B (按照实施例2制备)、产品C (按照CNlO 1723958实施例1方法制备)
[0038]2、色谱条件:色谱柱:HP-5[5 % (w) 二苯基-95 % (w) 二甲基聚硅氧烷]30mX0.32mmX0.25um ;柱温:40°C ;检测室温度:200°C ;进样温度200°C ;载气为N2 ;流速:lmL/min ;柱头压68.94kPa ；FID检测器；进样量luL。
[0039]3、溶液配制:(1)对照品溶液:精密称取乙醇250.8mg于1mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成每ImL含乙醇2.508mg的对照贮备溶液。依次取0.1,0.2,0.3,0.4,0.5mL对照贮备溶液分别置10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，制成每ImL含乙醇2.51、5.02、7.52、10.0、12.5ug的系列浓度的对照品溶液。(2)供试品溶液摇:分别取产品A、B、C，精密称重，塞三角瓶中，加甲醇10mL,密塞，称重。于摇床振摇24h，称重，补足甲醇。得供试品溶液。
[0040]实验结果与分析:
[0041]
【权利要求】
1.一种制备头孢地嗪的方法，该方法包括以下步骤: a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液pH6.0-6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液； b.常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液； c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液PH为6.5-7.0,得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液； d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料； e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5%以内。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-4: 1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3: 10
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b的二苯甲酮腙和偏重亚硫酸钠的质量比为1: 3。
【文档编号】C07D501/36GK104031066SQ201410222396
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】莫德欢, 张鹏, 肖鸿, 孔祥生 申请人:丽珠医药集团股份有限公司, 丽珠集团丽珠制药厂