一种阿奇霉素的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备阿奇霉素的制备方法，包括步骤：(1)在反应容器中加入二氯甲烷、阿奇霉素碱，搅拌，将反应液冷却至-20℃至-15℃；(2)在反应容液中滴加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠，降低反应液温度至-20℃至-15℃，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；(3)控制反应液温度为-20℃-15℃，搅拌1.5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7.0，搅拌0.5小时；(5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干。
【专利说明】一种阿奇霉素的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及阿奇霉素的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素，阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗 生素，结构上与红霉素类似，不同的是内酯环的9位上有甲基氮。阿奇霉素的作用机理与红 霉素相似，通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用，且具有抗菌谱广、不良反应小等优点。阿 奇霉素的研制开发始于20世纪50年代初期的红霉素的发现，继之为吉他霉素等16元环大 环内酯类，嗣后为与红霉素同属于14元环的、对胃酸的稳定性提高、吸收率增加、副作用减 轻的被称之为新大环内酯类的罗红霉素和克拉霉素，接着又研制开发阿奇霉素。目前阿奇 霉素开发的剂型比较齐全，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、微囊剂、悬胶制剂、干混悬剂和 注射剂等。由于阿奇霉素疗效好，毒副作用低，加上其优良的药代动力学特点，因此，近年来 广泛地被国内临床所使用，而且用量仍呈逐年上升趋势。
[0003] 阿奇霉素对G-球菌，G-杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用，对卡他布氏球菌、淋病 奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭菌及厌 氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热 支原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体以及组织内阿米巴等也有明显的作用。阿奇霉素对某些细 菌还有明显的杀菌作用。实验表明，阿奇霉素 4小时内能快速杀灭99. 9%的流感嗜血杆菌， 能杀灭肺泡巨嗜细胞内的嗜肺军团菌，而红霉素只具有抑菌的作用。从动物感染模型观察 至IJ，在高浓度时阿奇霉素对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈现体内杀菌活 性。
[0004] 阿奇霉素因难溶于水，所以常将其制成盐而方便静脉给药。盐酸阿奇霉素即是其 一中盐。
[0005]目前，盐酸阿奇霉素常见制备方法是用盐酸酯化成盐，将盐酸滴入阿奇霉素溶液 中反应或者在反应溶液中通入氯化氢生成盐酸阿奇霉素，如果将盐酸滴入阿奇霉素碱溶液 中反应，因盐酸阿奇霉素在水溶液中不稳定易降解，一方面严重影响产率，另一方面产物盐 酸阿奇霉素的质量和纯度都有较大影响；如果将氯化氢通入阿奇霉素碱溶液中，反应不易 控制，制得盐酸阿奇霉素质量差，阿奇霉素的大环内酯易被破坏。在反应溶液中通入氯化 氢气体，如中国专利CN200610037900，因为氯化氢气体通入醇中是放热反应，反应中温度较 高，盐酸阿奇霉素是大环内酯，温度高时不稳定容易讲解，因此此种方法生产出的产品质量 不高，且盐酸阿奇霉素在醇中的溶解度较高，产物的结晶受到影响，产率不高。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是本发明的目的是解决上述不足，提供一种盐酸阿奇霉素的制备方 法，具体制备方法步工艺骤为：（1)在反应容器中加入二氯甲烷、普鲁卡因、阿奇霉素碱，搅 拌，将反应液冷却至-20°c至-15°c ；(2)在反应容液中滴加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠，降低 反应液温度至_20°C至-15°C，直至反应液pH值为6.0时滴加结束；（3)控制反应液温度 为-20°C -15°C，搅拌1. 5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH 值为7. 0，搅拌0. 5小时；（5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干。
[0007] 上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤（2)中苯甲酸乙醇溶液浓度为 6-12%，优选为 10%。
[0008] 上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤（2)中的氯化钠与步骤（1)阿奇霉 素碱的质量比为1 : 10-15 ;优选为1 : 10。
[0009] 上述的盐酸阿奇霉素的制备方法，所述的步骤（1)中的溶剂与阿奇霉素碱的质量 比为：10-6 ： 1 ;优选为8:1。
[0010] 本发明具有积极的效果：（1)反应产物收率高，达96%以上；（2)反应产物纯度高， 达94%以上；（3)反应要求设备简单，操作方便。 具体实施例
[0011] 实施例1 :
[0012] 在反应容器中加入二氯甲烷800ml、普鲁卡因 20g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应 液冷却至_20°C ;继续往反应容液中滴加 10%苯甲酸乙醇溶液、氯化钠 lg，降低反应液温度 至_15°C，直至反应液pH值为6. 0时滴加结束；控制反应液温度为_20°C，搅拌1. 5小时；继 续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7. 0，搅拌0. 5小时；离心甩滤、 用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9. 8g，经HLPC检测，产品纯度为99 %。
[0013] 实施例2:
[0014] 在反应容器中加入二氯甲烷600ml、普鲁卡因 10g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应 液冷却至_20°C ;继续往反应容液中滴加 12%苯甲酸乙醇溶液、氯化钠 lg，降低反应液温度 至_15°C，直至反应液pH值为6. 0时滴加结束；控制反应液温度为_20°C，搅拌1. 5小时；继 续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7. 0，搅拌0. 5小时；离心甩滤、 用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9. 7g，经HLPC检测，产品纯度为97%。
[0015] 实施例3:
[0016] 在反应容器中加入二氯甲烷1000ml、普鲁卡因 15g、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应 液冷却至_20°C ;继续往反应容液中滴加 12%苯甲酸乙醇溶液、氯化钠 lg，降低反应液温度 至_15°C，直至反应液pH值为6. 0时滴加结束；控制反应液温度为_20°C，搅拌1. 5小时；继 续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7. 0，搅拌0. 5小时；离心甩滤、 用二氯甲烷洗涤、烘干，得固体产品9. 7g，经HLPC检测，产品纯度为98%。
[0017] 实施例4:
[0018] 在反应容器中加入二氯甲烷800ml、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至_20°C ； 继续往反应容液中滴加 8%苯甲酸乙醇溶液、氯化钠 lg，降低反应液温度至_15°C，直至反 应液pH值为6. 0时滴加结束；控制反应液温度为_20°C，搅拌1. 5小时；继续向反应液中滴 加无水氯化氢乙醇溶液，直至溶液pH值为7. 0，搅拌0. 5小时；离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、 烘干，得固体产品9. 6g，经HLPC检测，产品纯度为97 %。
[0019] 实施例5 :不加苯甲酸乙醇溶液、氯化钠对实验反应的影响
[0020] 在反应容器中加入二氯甲烷800ml、阿奇霉素碱10g，搅拌，将反应液冷却至_20°C ；
【权利要求】
1. 一种制备阿奇霉素的制备方法，包括步骤：（1)在反应容器中加入二氯甲烷、普鲁卡 因、阿奇霉素碱，搅拌，将反应液冷却至-20°c至-15°c ；(2)在反应容液中滴加苯甲酸乙醇 溶液、氯化钠，降低反应液温度至_20°C至_15°C，直至反应液pH值为6. 0时滴加结束；（3) 控制反应液温度为-20°C -15°C，搅拌1. 5小时；(4)继续向反应液中滴加无水氯化氢乙醇 溶液，直至溶液pH值为7. 0，搅拌0. 5小时；（5)离心甩滤、用二氯甲烷洗涤、烘干。
2.根据权利要求1的制备方法，所述的步骤（2)中苯甲酸乙醇溶液浓度为6-12%。
3.根据权利要求2的制备方法，所述的步骤（2)中苯甲酸乙醇溶液浓度为10%。
4.根据权利要求1的制备方法，所述的步骤（2)中的氯化钠与步骤（1)阿奇霉素碱的 质量比为1 ： 10-15。
5.根据权利要求4的制备方法，所述的步骤（2)中的氯化钠与步骤（1)阿奇霉素碱的 质量比为1 : 10。
6.根据权利要求1的制备方法，所述的步骤（1)中的溶剂与阿奇霉素碱的质量比为 10-6 ： 1。
7.根据权利要求1的制备方法，所述的步骤（1)中的溶剂与阿奇霉素碱的质量比为 8 ： 1。
【文档编号】C07H1/00GK104045674SQ201410222399
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】汪华, 侯雪梅, 孔祥生 申请人:丽珠医药集团股份有限公司