双金属-碳酸体系下4-氨基吗啉的绿色合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种锌粉-钯碳双金属还原4-亚硝基吗啉制备4-氨基吗啉的合成方法，它是以4-亚硝基吗啉为起始原料，在二氧化碳形成的弱酸体系下，采用锌粉-钯碳双金属催化剂进行还原反应，经过简单后处理得到目标产品4-氨基吗啉，收率高、产品品质好。本发明与现有公开技术相比：反应采用将二氧化碳气体，通入含水反应体系，而形成碳酸，比使用醋酸和盐酸更为绿色环保。
【专利说明】双金属-碳酸体系下4-氨基吗啉的绿色合成方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种4-氨基吗啉医药中间体合成，更准确地说是一种锌粉-钯碳双金属还原4-亚硝基吗啉制备4-氨基吗啉的合成方法。
【背景技术】
[0003]4-氨基吗啉是重要精细化工中间体，在医药、农药领域应用广泛。如最近文献Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol.55, nb.4, P1721-1730,报道了米用 4-氨基吗啉为重要合成中间体合成了一系列碳酸酐酶抑制剂。W020130050426A1，2013报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一系列二硫代氨基甲酸盐类碳酸酐酶抑制剂。US20130225554Al, 2013报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一类作为抗菌剂用途和抑酶抑制剂用途的新双环化合物。W020110123890 Al，2011报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成辐射防护剂化合物。EP2364983 A2, 2011报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一类作为药物用途的新三环衍生物及其药学上可接受的盐。
[0004]根据起始原料种类，4-氨基吗啉合成主要分为三大类合成方法:第一类，关环合成:文献(Journal of the Chemical Society; (1956) ; P782)报道了水合肼与 2, 2，- 二氯乙醚关环合成4-氨基吗啉；文献(US5977360; (1999))报道了水合肼与二乙烯基乙二醇关环合成4-氨基吗啉。第二类，由相应的4-亚硝基吗啉还原制备而得。文献(Journal ofOrganic Chemistry; vol.49; nb.19; (1984) ; P3470-3473)报道了 4-亚硝基吗啉为原料，TiCl3还原得到4-氨基吗啉。第三类，由相应的4-硝基吗啉还原制备而得。文献(J.Gen.Chem.USSR (Engl.Trans 1.) ; vol.54; nb.7; (1984) ; P1695-1699, 1510 - 1513)报道了4-硝基吗啉为原料，乙酸/乙腈还原体系下，还原得到4-氨基吗啉。第一类关环合成4-氨基吗啉的方法由于反应选择性低，副产物多，收率极低等原因，基本没有应用价值，而逐渐被淘汰。第三类合成方法由于原料4-硝基吗啉，合成收率较低，合成难度大，因而该方法也没有应用价值，而逐渐被淘汰。而真正具有合成价值，具有工程化应用前景的方法是第二类合成方法，由相应的4-亚硝基吗啉还原制备得到4-氨基吗啉；该类方法不仅由于4-亚硝基吗啉合成收率高，而且4-亚硝基吗啉还原制备得到4-氨基吗啉步骤收率较高，因此该方法是最具有应用价值的一类4-氨基吗啉的合成方法。类似文献，由N-亚硝基哌啶还原制备得到N-氨基哌啶以及由N-亚硝基哌嗪还原制备得到N-氨基哌嗪，其主要有效合成方法也是N-亚硝基还原制备得到相应目标化合物。
[0005]以N-亚硝基哌啶/哌嗪/吗啉为起始原料，还原合成对应N-氨基哌啶/哌嗪/吗啉这一大类还原方法主要分为3种还原体系:
第I种:氢化招锂作为还原剂的还原体系。例如文献Journal of the ChemicalSociety, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999);(1981) ; P604-609 ；Journal of the American Chemical Society; vol.104; (1982);P766-773 ;Journal of Organic Chemistry; vol.65; nb.9; (2000); P2723-2727 及专利 W020130019548 ；US4267175 ；US20100048589 ；W020070046550 ；W020070127688,W020090121872 ；US2006000 4055等等报道的采用氢化铝锂作为还原剂，N-亚硝基哌啶/哌嗪/吗啉为起始原料，还原合成对应N-氨基哌啶/哌嗪/吗啉。以氢化铝锂作为还原剂时，其溶剂主要为乙醚、四氢呋喃或四氢呋喃与乙醚的混合溶剂，反应需要在无水无氧条件下，因此反应需要在充有氮气或氩气的环境下进行。该反应的主要缺陷是使用价格昂贵的氢化铝锂，且用量较大，经济效益差；并且氢化铝锂遇水产生爆炸性分解，反应体系的溶剂主要是醚类，其与空气混合也可能爆炸，因此安全性差。
[0006]第2种:三氯化钛作为还原剂的还原体系。例如文献Tetrahedron; vol.38;nb.3; (1982) ; P419-423 ；0rganic and Biomolecular Chemistry; vol.9; nb.13; (2011);P4977 - 4982 ;Journal of Organic Chemistry; vol.49; nb.19; (1984) ; P3470-3473 及专利TO200502614 9 ；W02007046550等报道的以三氯化钛作为还原剂。以三氯化钛作为还原剂时，溶剂主要为水或甲醇溶液或醋酸或醋酸铵溶液。该反应的主要缺陷是氯化钛属于高毒物，受热或遇水分解放热，放出有毒的腐蚀性烟气氯化氢气体，对设备腐蚀严重，对操作人员身体健康影响较大。
[0007]第3种:锌酸作为还原剂的还原体系。例如文献Journal of HeterocyclicChemistry; vol.24; nb.3; (1987); P725-731 ；Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal;vol.19; (1985); P829-832 ；Journal of Organic Chemistry; vol.73; nb.16; (2008);P6119-6126 以及专利 US20020198205 ；US20030187023 ；W020090064836 ；W020070046550 ；US2663706 ；EP2336105 ；W02012/87772等报道了以醋酸为酸介质，锌酸作为还原剂的还原体系。文献 Journal of Medicinal Chemistry; vol.48; nb.20; (2005) ; P6491-6503 及专利US4797399 ；W020040076 444，W020130019548报道的以盐酸为酸介质，锌酸作为还原剂的还原体系。不论是以醋酸为酸介质，还是以盐酸为酸介质，反应结束都需要进行碱中和、过滤除杂，滤液萃取，干燥有机层，真空浓缩，进一步提纯。由于反应体系中最后都有水且产品(N-氨基哌啶/哌嗪/吗啉等)极性大，水溶性较好，产品在水相中不易萃取，所以萃取效率低，萃取效果不佳。另外，碱中和过程产生大量无机盐(氯化钠)或者有机盐(醋酸钠)，最终形成大量固体废渣。像氯化钠这类工艺废渣，若直接排放不利于环境，若进一步资源综合利用则会大大增加工艺成本。
[0008]4-硝基吗啉的还原会产生两种典型副产物，文献(Collection of CzechoslovakChemical Communications; vol.52; nb.12; (1987) ; P3013-3023)报道了产生典型副产物双吗啉基二酸亚胺；文献(Journal of Organic Chemistry; vol.49; nb.19; (1984);P3470-3473)报道了产生典型副产物吗啉，这是由于氨基吗啉被进一步还原为吗啉。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种具有绿色环保特征、选择性好、收率高、典型副产物含量少等特征的4-氨基吗啉合成方法。
[0010]本发明采用吗啉为起始原料，首先进行亚硝化反应，制备相应4-亚硝基吗啉，再在CO2-H2O体系下，锌粉-钯碳双金属作为金属还原剂，还原制备4-氨基吗啉。锌粉在CO2-H2O体系下中要原位产生氢气(或者活性氢)，为更有效利用氢气，因此我们考虑加入催化量的钯碳。加入催化量的钯碳后，起到了意想不到的效果，不仅提高还原效率，而且使反应典型副产物双吗啉基二酰亚胺及典型副产物吗啉显著降低。
[0011]本发明合成4-氨基吗啉化学反应过程如下:
【权利要求】
1.由4-亚硝基吗啉还原合成4-氨基吗啉的合成方法，具体步骤为: 将4-亚硝基吗啉加入一密闭，并带有二氧化碳通气装置和气体流量计的三颈瓶中，再加向其中依次加入水、氯化铵，开启搅拌并向体系中以一定速度通入二氧化碳气体，通气一段时间后升温至30-50°C，向体系中加入一定量Pd/C还原剂，再向体系中分批加入Zn粉，加Zn粉的过程保持温度在30-50°C左右；加完后继续反应，GC检测到4-亚硝基吗啉反应完全后，停止通气，滤出Pd/C和Zn渣并用水洗涤固渣I次；合并滤液转移至带精馏瓶中，首先减压蒸去反应体系中的水，再升温减压蒸馏收集6r72°C/15mmHg馏分，得到灰白色固体4-氨基吗啉，收率80~97%，气相色谱归一化含量97~99%。
2.所述权利要求1中，Pd/C用量为底物4-亚硝基吗啉质量的2%-20%，最佳用量为10-15%。
3.所述权利要求1中，4-亚硝基吗啉与Zn粉摩尔比为1:0.5~2.5，最佳比例为1:1.2 ~1.5。
4.所述权利要求1中 ，Zn粉可以用Fe粉、Mg屑、Cd粉、Sn粒代替，可以取得相同效果。
5.所述权利要求1中，为进一步提高反应效率，相转移催化剂可以为冠醚苯并十八冠六、冠醚苯并十五冠五、季铵盐四丁基溴化铵、季铵盐苄基三乙基氯化铵、季铵盐四丁基氯化铵、季铵盐四甲基氯化铵、季铵盐四乙基氯化铵、季铵盐四甲基溴化铵、季铵盐四乙基溴化铵中的一种或者多种；相转移催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.1% ~5%。
6.所述权利要求1中，合成方法可以运用于采用类似方法合成1-氨基哌嗪、1-氨基哌唳的合成。
【文档编号】C07D295/30GK103992295SQ201410248474
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】杨维清, 马梦林, 张园园, 黄继红, 任川洪 申请人:西华大学