一种缬阿昔洛韦的制备方法
【专利摘要】本发明涉及化学领域，尤其涉及缬阿昔洛韦的制备方法，步骤为：A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去X3物质，含X2的滤液浓缩、结晶纯化得到X2；C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在20-25℃下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到X1目标产物。该方法操作简单、清洁环保、收率高、设备投入少。
【专利说明】一种缬阿昔洛韦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学领域，尤其涉及一种缬阿昔洛韦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 缬阿昔洛韦是新一代抗疱疹病毒药，为阿昔洛韦的L -缬氨酰酯盐酸盐，是阿昔 洛韦的前药。经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3?5倍。 它还能提高病人的顺从性，减轻带状疱疹患病期间伴发疼痛（ZAP)更明显等优点，现已成 功地取代阿昔洛韦作为治疗带状疱疹、生殖器疱疹的一线药。已经F D A批准用于治疗带 状疱疹和原发、复发性生殖器疱疹。现很少有缬阿昔洛韦有效的合成提纯方法。
【发明内容】
[0003] 针对上述技术缺陷，本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、反应操作容易、 经济环保的缬阿昔洛韦的制备方法。
[0004] 本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种缬阿昔洛韦的制备方 法，其特征在于以下步骤：
[0005] A、在N，N- 二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度 20-30°C，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；
[0006] B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2°C过滤除去X3物质，含X2的滤液浓缩、结晶 纯化得到X2 ；
[0007] C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气， 在20-25°C下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到XI目标产物；
[0008]式中：
[0009] CBZ-L-缬氨酸是N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸；
[0010] XI是缬阿昔洛韦，结构式为
[0011]
【权利要求】
1. 一种缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于以下步骤： A、在N，N- 二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30°C，力口 入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液； B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2°C过滤除去X3物质，将滤液浓缩、结晶纯化得到 X2 ； C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在 20-25°C下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到XI目标产物； 式中： CBZ-L-纟颜氨酸是N-节氧羰酰基-L-纟颜氨酸； XI是缬阿昔洛韦，结构式为
(XI) X2是2_[ (2-氨基-1，6 -二氢-6-氧-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙基-N-节氧擬 基-L-缬氨酸，结构是为：
(X2) X3是二环己基脲结构式如下： (X3)。
2.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述的N， N-二甲基甲酰胺的量为阿昔洛韦重量的10-15倍，CBZ-L-缬氨酸的量为阿昔洛韦摩尔量的 1-3 倍。
3.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤A的添加剂是 Ν, N' - 二环己基碳酰亚胺和4- 二甲氨基吡啶，其中N，N' - 二环己基碳酰亚胺加入量是阿昔 洛韦重量的1-3倍，4- 二甲氨基吡啶加入量是阿昔洛韦重量的0. 01-0. 1倍。
4.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤B中，加入碳粉的 重量为阿昔洛韦重量的0.01-0. 1倍。
5.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤B中结晶纯化是 指将滤液浓缩至固态后加入有机溶剂，加热回流溶清，再降温结晶得到纯化X2，所述有机溶 剂的加入量是阿昔洛韦重量的10-20倍的。
6.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述的钯碳 规格为钯含量5% -10%，其重量为X2重量0.01-0. 1倍，有机溶剂的量为X2重量的10-15 倍，反应压力为0. 01-0. IMpa。
7.根据权利要求1所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述步骤C中结晶 纯化是搅拌降温结晶，搅拌速度50-100r/min，降温时间3_6小时，0±2°C抽滤，洗涤后 80 ± 5°C烘干，得到目标产物XI。
8.根据权利要求1、5、6任一项所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述的有 机溶剂是甲醇、乙醇中的至少一种溶剂。
9.根据权利要求8所述的缬阿昔洛韦的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是甲 醇和乙醇的混合溶剂，甲醇和乙醇的体积比是8 ：2-9. 5 :0. 5。
【文档编号】C07D473/18GK104045639SQ201410255696
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】杨艳庆, 龚美义, 崔锦栋, 朱耀匡, 朱文佳, 陈攀, 徐日俏, 周莹, 伍金兰 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司