一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)通过微生物发酵制备手性二醇；b)目标手性侧链的制备；c)目标手性侧链与母核魏梯希缩合成钙盐。本发明的有益效果在于：缩短的制备流程，提高了制备效率，便于质量控制，便于产业化；同时减少了原料和能源的投入，降低了成本；摒弃了有毒物质，提高了环保水平。
【专利说明】一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种钙盐化合物的制备方法，特别是一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得 到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，As-traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围 内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首 次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatin calcium,根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀 钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其他他汀 类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙 获FDA批准新的适应症，可用于降低患者脑卒中、心房纤颤（房颤）和动脉血管再生的风 险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了 62亿美元，较去年有32%的增长，已经成为 了国内外争相进行仿制的对象。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会 效益。
[0003] 瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点
[0004] 路线一（CN1340052A):
[0005]
【权利要求】
1. 一种通式（X)所示结构的瑞舒伐他汀钙化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤： a通过微生物发酵制备手性二醇； b目标手性侧链的制备； c目标手性侧链与母核魏梯希缩合成钙盐。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a所述手性二醇为3, 5-二羟 基-6-苄氧基己酸乙酯，由3R，5S-二羟基-6-苄氧基-己酸乙酯通过双羰基还原酶在微生 物发酵过程中催化还原制得。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b所述手性侧链为3, 5-二羰 基-6-苄氧基己酸乙酯，通过将手性二醇经过羟基保护和催化加氢，再选择性氧化而制得。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的催化加氢中选用的催化剂为 TEMPO/KBr，选择氧化中选用的氧化剂为NaCIO。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述3, 5-二羰基-6-苄氧基己酸乙 酯由苄氧基-N，0-二甲基乙酰胺在氢化钠和正丁基锂的催化下与乙酰乙酸乙酯缩合制备。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述苄氧基-N，0-二甲基乙酰胺由 苄氧乙酸在羰基咪唑、三乙胺的作用下反应制备。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述苄氧乙酸由苯甲醇与钠氢、溴乙 酸反应，用HC1调节pH制备。
8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述催化还原为两个潜手性羰基在 微生物发酵过程中直接不对称还原成手性羟基。
9. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述次氯酸钠氧化温度在0?10°C 之间进行。
10. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度在20?40°C之间。
【文档编号】C07D239/42GK104293849SQ201410255793
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】杨敏 申请人:常州金隆生物医药有限公司