阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法，特别是(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，通过将原工艺中的四氢呋喃替换为氯仿或者二氯甲烷，很好的解决生产过程中的水分控制问题，保证反应的正常进行，避免了零批号的出现，溶剂易回收利用，反应条件温和，目标物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的纯度由原工艺的79％提高到了96％以上，大大提高产物的纯度，为大规模工业化生产提供经济可行的工艺路线。
【专利说明】阿加曲班中间体酰胺化物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化学工程合成【技术领域】，涉及一种阿加曲班中间体酰胺化物（2R， 4R)-1-[Ne-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的 制备方法。 技术背景
[0002] 阿加曲班（argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目 前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物（US4101653)。阿加曲 班的化学名称为：（2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰 基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，结构式见下式。
[0003]
【权利要求】
1. 阿加曲班中间体（2R，4R) -1- [Ne-硝基-N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨 酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，其特征是溶剂采用氯仿或二氯甲烷。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征是步骤如下： (1) 室温下，将氯仿或二氯甲烷溶剂加入反应釜中，投入N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰 基）-NG-硝基-L-精氨酸，降温至-30?-50°C，搅拌使之充分混合后，成悬浊溶液； (2) 保温加入三氯氧磷，搅拌反应2-5小时； ⑶经薄层色谱法检测，反应完全，原料点消失后，加入（2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸 乙酯保温搅拌1-3小时； (4)反应完毕加入Na2C03溶液中和，调节pH至7-8,用氯仿溶液萃取，分离得下层 氯仿有机相；有机相层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩可得到白色固体（2R，4R)-l-[Ne-硝 基-N 2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯产物。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征是Na2C03溶液质量浓度为10%。
4. 如权利要求2所述的方法，其特征是N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-N"-硝基-L-精 氨酸与溶剂氯仿或二氯甲烷的摩尔比为1:20?30。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征是的N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基）-Ne-硝基-L-精 氨酸与三氯氧磷的摩尔比为1:2. 5?3。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征是N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-N"-硝基-L-精 氨酸与（2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的摩尔比为1:1. 5?2。
【文档编号】C07K1/02GK104059125SQ201410280802
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月20日 优先权日:2014年6月20日
【发明者】王悦伟, 张士欣, 汪洋, 贾宪勇, 刘丽葳, 习朋彦, 尹秋响, 龚俊波, 任日菊 申请人:天津市亨必达化学合成物有限公司, 天津大学