一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，包括（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度0～40℃范围内反应得到N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-1,2,3,4-四氢萘-1S-甲酰胺，该产物与金属硼氢化物反应，得到[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-（1,2,3,4-四氢萘-1S-甲基）胺，再与双（三氯甲基）碳酸酯进行反应，再加入盐酸乙醇得到盐酸帕洛诺司琼粗品，再经重结晶得到盐酸帕洛诺司琼精品。本发明有效解决了现有技术存在的产品收率低和设备腐蚀问题。
【专利说明】一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸帕洛诺司琼(palonosetron,商品名:阿乐喜)，由瑞士 HeLsinn公司研发，2003年7月首次在美国上市，是一种新型高选择性、高亲和力的5-HT3受体抑制剂，临床用于治疗中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐，因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用药剂量小等特点而备受关注。
[0003]当前，已报道了三条盐酸帕洛诺司琼的合成路线。
[0004]文献Synthesis，1996，(7)，p816_818 中报道了两条路线:
第一条路线，以1，8-萘二酸酐为起始原料，经过氨酯交换、催化氢化、还原、脱水、催化氢化五步反应，得到盐酸帕洛诺司琼。第二条路线，以1-萘甲酸为起始原料，经过催化氢化、酰胺化、关环、催化氢化四步反应得到盐酸帕洛诺司琼。但是，这两条路线里都用到了催化氢化反应，该反应条件难以控制，选择性较差，不适宜工业化生产。
[0005]第三条路线，为US5510486公开的合成工艺，以1，2，3，4_四氢_1_萘甲酸为起始原料，经过酰胺化、拆分、还原、关环、成盐、重结晶得到盐酸帕洛诺司琼。该路线每步反应操作简单，没有使用特殊反应装置。但是，该路线中使用的起始原料1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸是消旋体，需要在得到N-[1-氮杂双环(2.2.2)羊烷基-3S-基]-1，2，3，4-四氢萘甲酸胺后进行拆分，但拆分得到的中间体光学纯度较低，对盐酸帕洛诺司琼粗品的精制影响较大。t匕如，中国发明专利CN101157691A中指出，“采用该方法制备得到的粗品重结晶后，产品中还存有较多杂质，并且多次重结晶后成品的纯度才能达到99%，单一杂质含量也超过0.1 %，若要进一步提高产品的质量很困难”。
[0006]同时，0附0115769认报道了以商品化的(5)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，通过柱层析的方法进行纯化，可以得到纯度99.0%以上，单个杂质〈0.1%的盐酸帕洛诺司琼的工艺。与US5510486总收率6%相比，该工艺收率为24.8%，提高十分显著。
【权利要求】
1.一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于按下述步骤操作: (1)制备式III化合物 式II化合物和(S)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度O~40°C范围内反应得到式III化合物，其中:式II化合物、(S) -3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷与缩合剂的摩尔比为:1.0-2.0:1.0:1.05~2.1 ;有机溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿中的一种或者多种；缩合剂选自DCC、DCC与DMAP混合液、DIC、EDCI与HOBt与三乙胺混合液、⑶1、HATU中的一种， (2)制备式IV化合物 式III化合物在有机溶剂中，在路易斯酸的催化下在温度为60~70°C范围内与金属硼氢化物反应，得到式IV化合物，其中:式III化合物、路易斯酸与金属硼氢化物的摩尔比为:1:2.(Te.1:1.0-4.8 ;所述的有机溶剂为:四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述的金属硼氢化物为:硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂， (3)制备式I化合物 式IV化合物在有机溶剂中，在路易斯酸的催化下在温度为20~60°C范围内与双(三氯甲基)碳酸酯进行反应，再加入盐酸乙醇得到式I化合物粗品，再经重结晶得到式I化合物精品，式I化合物即是盐酸帕洛诺司琼，其中:IV化合物、路易斯酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为:1.0:2.0~7.1:1.(Tl.5 ;所述的有机溶剂为:正己烷、苯或甲苯， 主要化学结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤Cl)中的反应温度为20~30°C。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(O中的有机溶剂选用氯仿；缩合剂选用DCC。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤Cl)中的反应时间为2~24小时。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的有机溶剂为四氢呋喃；金属硼氢化物为硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的反应时间为I~5小时。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中反应温度为30~50°C。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的重结晶溶剂为:无水甲醇、无水乙醇、异丙醇，以及甲醇/水的混合溶剂、乙醇/水的混合溶剂。
9.一种盐酸帕洛诺司琼中间体的制备方法，其特征在于按下述步骤操作: 式II化合物和(S)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度O~40°C范围内反应得到符合式III结构的化合物，即盐酸帕洛诺司琼中间体，其中:式II化合物、(S)-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷与缩合剂的摩尔比为:1.0-2.0:1.0:1.05^2.1 ;有机溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿中的一种或者多种；缩合剂选自DCC、DCC与DMAP混合液、DIC、EDCI与HOBt与三乙胺混合液、CD1、HATU 中的一种， 主要化学结构式如下:
10.根据权利要求9所述的一种盐酸帕洛诺司琼中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为2~24小时。
【文档编号】C07D453/02GK104003985SQ201410285980
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】金宁, 杨建伟, 赵俊志 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司