一种2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的合成方法，包括以下步骤：(1)将4,4’-二卤-二苯基甲醇转化为4,4’-二卤-二苯基甲醇羧酸酯；(2)将4,4’-二卤-二苯基甲醇羧酸酯转化为2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯；(3)经过萃取得到2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯，使用混合溶剂加热溶解，冷却后获得2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯纯品。本发明的目的是提供无需随后进行纯化步骤即可以直接高收率地获得高纯度的2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的方法。寻求简单、易于操作，收率高、质量好的工艺。
【专利说明】-种2-[(4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域，具体的说是一种2-[(4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基] 乙酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯是2-[(二苯基甲基）巯基]乙酸 酯的含卤衍生物。
[0003] 2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯是用于合成4, 4'-二卤-莫达非尼 的中间体，2-[(4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯与2-[(二苯基甲基）巯基]乙酸 酯类似，合成方法也有类似，根据以往2-[(二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成经验，经过工 艺改造，可以合成该产物。
[0004] 在中国专利CN1735591A(S.罗斯D.克雷恩）中描述了 2-[(二苯基甲基）巯基] 乙酸甲酯的结构，公开了一种大规模合成2-[(二苯基甲基）巯基]乙酸甲酯的路线，其结 果具有较高的收率。
[0005] 在美国专利US4177290A中报道，二苯甲醇与硫脲缩合、氯乙酸取代、合成2-[(二 苯基甲基）疏基]乙酸。
[0006] 在中国专利CN1871211A(悉尼?梁）中，使用卤代乙酸酯与硫脲和二苯甲醇的反 应产物反应，制备二苯甲基硫代乙酸酯。
[0007] 在中国专利CN1986527A中报道，二苯甲醇为原料，与溴素反应得到中间体二苯溴 甲烧，再与巯基乙酸缩合，反应得到中间体二苯甲巯基乙酸。
[0008] 在文献（《中国药物化学杂质》，1999, 9(2) : 132)所述，采用如下方法使用二苯氯 甲烷与巯基乙酸乙酯反应，产物进行层析分离得到2-[(二苯基甲基）巯基]乙酸乙酯。
[0009] 本发明在查阅大量文献的基础下进行实验，总结经验，其目的是提供无需随后进 行纯化步骤即可以直接高收率地获得高纯度的2_[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸 酯的方法。寻求简单、易于操作，收率高、质量好的工艺。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供高收率地获得高纯度的2-[(4, 4' -二卤-二苯基甲基）巯 基]乙酸酯的方法。寻求工艺简单、易于操作，收率高、质量好的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基 甲基）巯基]乙酸酯的合成方法。
[0011] 本发明采用如下技术方案：一种2-[ (4, 4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的 合成方法，包括以下步骤：
[0012] (1)将4, 4' -二卤-二苯基甲醇转化为4, 4' -二卤-二苯基甲醇羧酸酯；
[0013] (2)将4, 4'-二卤-二苯基甲醇羧酸酯转化为2_[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯 基]乙酸酯；
[0014] (3)经过萃取得到2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯，使用混合溶剂 加热溶解，冷却后获得2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯纯品。
[0015] 步骤（1)中所述4, 4' -二卤-二苯基甲醇羧酸酯的合成方法具体为：将酸酐稀释 于非质子溶剂中，将得到的溶液冷却后，在一定的温度下搅拌并滴加无机酸，在合适的反应 温度下加入4, 4' -二卤-二苯基甲醇进行反应。
[0016] 步骤（2)中所述2-[(4, 4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的具体合成方法 为：向步骤（1)所述反应液中滴加巯基乙酸酯，然后在适宜的反应温度下进行反应。
[0017] 步骤（1)中，可用酸酐为乙酸酐或丙酸酐或丁酸酐。
[0018] 步骤（1)中，可用非质子溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳。
[0019] 步骤（1)中，可用无机酸为硫酸或盐酸或丁酸或磷酸。
[0020] 步骤⑴所述反应温度为_5?20°C。
[0021] 步骤（2)所述，巯基乙酸酯为巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯或巯基乙酸丙酯或巯 基乙酸异丙醋。
[0022] 步骤⑵的反应温度为10?30°C。
[0023] 步骤⑶所述混合溶剂为甲醇和乙酸乙酯混合溶剂，其比例为甲醇：乙酸乙酯= 1:1 ?10。
[0024] 本发明的优点是：
[0025] 1、在传统药物合成工艺的基础上，开发新产品，采用新的原料和结晶方法，工艺过 程易于操作，条件温和，能耗低。
[0026] 2、反应收率好，总收率最高可达80%，纯度可达98. 5%以上。
【专利附图】
【附图说明】
[0027] 图1为2_[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的结构式，其中X为卤素原 子，包括 F、Cl、Br，R 为烃基，包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH 2CH3、-CH(CH3CH3)2。
【具体实施方式】
[0028] 以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0029] 实施例1 :
[0030] 在20°C下将10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀释在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 却至0±2°C，之后缓慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。搅拌约lOmin后，在0±2°C下，分批加 入22.02g(0. lmol)4,4' -二氟-二苯甲醇，保持反应介质在此温度下2小时。
[0031] 在0±2°c下引入10.83g(0. 102mol)巯基乙酸甲酯。然后把反应混合物加热到 20 ± 2 °C，并在此温度下保持2h。
[0032] 向上述反应液中加入50ml水，分液，所得有机相加50ml水洗一次，浓缩有机相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶剂10ml热溶解所得固体，冰浴冷却后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巯基]乙酸甲酯精品。收率80 %，纯度98.5 % (HPLC)。
[0033] 实施例2 :
[0034] 在20°C下将10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀释在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 却至0±2°C，之后缓慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。搅拌约lOmin后，在0±2°C下，分批加 入25. 31g(0. lmol)4,4' -二氯-二苯甲醇，保持反应介质在此温度下2小时。
[0035] 在0±2°C下引入12. 26g(0. 102mol)巯基乙酸乙酯。然后把反应混合物加热到 20 ± 2 °C，并在此温度下保持2h。
[0036] 向上述反应液中加入50ml水，分液，所得有机相加50ml水洗一次，浓缩有机相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶剂10ml热溶解所得固体，冰浴冷却后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巯基]乙酸乙酯精品。收率79. 8%，纯度98.0% (HPLC)。
[0037] 实施例3 :
[0038] 在20°C下将10. 83g(0. 105mol)乙酸酐稀释在40ml二氯甲烷中。把得到的溶液冷 却至0±2°C，之后缓慢滴加0. 3ml96%的硫酸溶液。搅拌约lOmin后，在0±2°C下，分批加 入25. 31g(0. lmol)4,4' -二氯-二苯甲醇，保持反应介质在此温度下2小时。
[0039] 在0±2°C下引入12. 26g(0. 102mol)巯基乙酸乙酯。然后把反应混合物加热到 20 ± 2 °C，并在此温度下保持2h。
[0040] 向上述反应液中加入50ml水，分液，所得有机相加50ml水洗一次，浓缩有机相，用 甲醇：乙酸乙酯=1:10的溶剂10ml热溶解所得固体，冰浴冷却后得到2-[ (4, 4'-二氟-二 苯基甲基）巯基]乙酸乙酯精品。收率79. 8%，纯度98.0% (HPLC)。
【权利要求】
1. 一种2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法，其特征在于： 包括以下步骤： (1) 将4, 4' -二卤-二苯基甲醇转化为4, 4' -二卤-二苯基甲醇羧酸酯； (2) 将4, 4'-二卤-二苯基甲醇羧酸酯转化为2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基] 乙酸酯； (3) 经过萃取得到2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯，使用混合溶剂加热 溶解，冷却后获得2-[(4,4' -二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯纯品。
2. 根据权利要求1所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步骤（1)中4, 4' -二卤-二苯基甲醇羧酸酯的合成方法具体为：将酸酐稀释 于非质子溶剂中，将得到的溶液冷却后，控制加料温度下搅拌并滴加无机酸，控制反应温度 下加入4, 4' -二卤-二苯基甲醇进行反应。
3. 根据权利要求2所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述酸酐为乙酸酐或丙酸酐或丁酸酐。
4. 根据权利要求2所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述非质子溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳。
5. 根据权利要求2所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述无机酸为硫酸或盐酸或丁酸或磷酸。
6. 根据权利要求2所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述加料温度为-5?20°C，所述反应温度为-5?20°C。
7. 根据权利要求1所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步骤（2)中的2-[(4,4'_二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的具体合成方法 为：向步骤（1)所述反应液中滴加巯基乙酸酯，然后控制反应温度下进行反应。
8. 根据权利要求7所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述巯基乙酸酯为巯基乙酸甲酯或巯基乙酸乙酯或巯基乙酸丙酯或巯基乙酸 异丙酯。
9. 根据权利要求7所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：所述反应温度为10?30°C。
10. 根据权利要求1所述的2-[ (4, 4'-二卤-二苯基甲基）巯基]乙酸酯的合成方法， 其特征在于：步骤（3)中的混合溶剂为甲醇和乙酸乙酯混合溶剂，其比例为甲醇：乙酸乙酯 =1:1 ?10〇
【文档编号】C07C319/14GK104059004SQ201410294971
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 申造 申请人:江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司