一种维生素d衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种维生素D衍生物的制备方法，以3β-Acetoxybisnorcholensaeure为起始原料，通过酯化、定位溴取代、脱溴化氢、脱乙酰基、开环、胺酯交换制备得到目标产物。该工艺方法采用廉价的原料，简单的工艺，较高收率的制备了目标物，该化合物是一种重要的具有潜在药理活性的维生素D衍生物。
【专利说明】-种维生素 D衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种维生素 D衍生物的新型制备方法。 技术背景
[0002] -种维生素 D衍生物，结构式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备维生素 D衍生物的方法，其特征是以3 β-Acetoxybisnorcholensaeure为 起始原料，经过酯化、定位溴取代、还原三步脱溴化氢，脱乙酰基，开环，胺酯交换反应制得， 合成路线如下。
2. 根据权利要求1的方法，其特征为所述的6步反应是， (1) 原料化合物1通过酯化反应得到化合物2，
(2) 选择性溴取代得到化合物3，
(3) 化合物3通过脱溴化氢得到化合物4，
(4) 化合物4脱去乙酰基的到化合物5，
(5) 化合物5光照开环得到化合物6，
(6)化合物6通过胺酯交换得到化合物7,即目标化合物。
3. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的羧基 活化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、N，N-羰基二咪唑、对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸中的一种或几 种；所述的溴化反应制备化合物3所用的溴化试剂选自溴化氢、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、 二溴海因、三溴氧磷中的一种或几种；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的试剂选自 四丁基溴化铵、四丁基氟化胺、2, 3,4_三甲基吡啶中的一种或几种的混合物；所述的脱乙 酰基反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙 胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的开环反应制备 化合物6所用的光源选自低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、中压紫外灯、高压紫外灯中的一 种或几种的混合光源；所述的胺酯交换制备化合物7所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾 中的一种或几种的混合物。
4. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂 是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种的混合物；所述的溴化反应制 备化合物3所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、 四氢呋喃、四氯化碳、正己烷、环己烷、冰醋酸中的一种或几种的混合物；所述的脱溴化氢反 应制备化合物4所用的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二 甲苯、四氢呋喃、四氯化碳、正己烷、环己烷、冰醋酸中的一种或几种的混合物；所述的脱乙 酰基反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、 邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中一种或几种的混合物，所述的开环反应制备化合物6所用 的溶剂为四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中 的一种或几种的混合物；所述的胺酯交换制备化合物7所用的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、乙醚、四氢呋喃、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种或几种的混合物。
5. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应 温度是〇°C -溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0°C -溶 剂的回流温度；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的反应温度是0°C -溶剂的回流温 度；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是0°C -室温；所述的开环反应制备 化合物6所用的反应温度是0°C -室温；所述的胺酯交换制备化合物7所用的反应温度是 〇°C -溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温 度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0°C;所述的脱溴化 氢反应制备化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的脱乙酰基反应制备化合物 5所用的反应温度是室温；所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是室温；所述的胺 酯交换制备化合物7所用的反应温度是溶剂的回流温度。
【文档编号】C07C401/00GK104098493SQ201410308554
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】李书耘, 陈芳军, 邓泽平 申请人:湖南华腾制药有限公司