一种治疗肺动脉高压治疗药物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗肺动脉高压治疗药物的制备方法。具体地，本发明提供了一种关键中间体式(IV)化合物的制备方法，所述方法利用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物。该制备方法原料易得，成本低，条件温和，适合工业化生产。
【专利说明】一种治疗肺动脉高压治疗药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物合成领域，具体地，本发明涉及一种治疗肺动脉高压药物 N- [6- (2-羟基乙氧基）-5- (2-甲氧基苯氧基）-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺的 制备方法。
【背景技术】
[0002] N-[6-(2-羟基乙氧基）-5_ (2-甲氧基苯氧基）-2_基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯 磺酰胺，又名为波生坦（Pulmonary arterial hypertension，PAH)，是目前治疗肺动脉高压 的一线药物，由瑞士 Actelion公司开发，于2001年经FDA批准在美国上市，成为第一个应 用于PHA治疗的口服内皮素受体双重抑制剂。
[0003] 波生坦作为非选择性内皮激素受体拮抗剂，与肺血管平滑肌中的内皮素受体 A(ETa)及内皮素受体B(ETb)结合，可阻断内皮素（ET-1)介导的血管收缩、增生、纤维化和 致炎作用，使肺血管抗性降低并减弱肺动脉高压对血管的重塑作用。口服给药用于治疗休 息或轻微运动时的肺动脉高压，可有效提高运动耐力和改善血液动力学指标，耐受性较好， 副作用小，可以较好改善PHA患者的临床症状，有效地防止病情的恶化，并提高患者的存活 率。
[0004] 其化学结构如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种式（IV)化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物与式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（1)在碱催化剂存在下进行； 较佳地，所述的碱催化剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化锂，或其组合；优选乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠，或其组合。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂是选自下组的溶剂：甲醇、 乙醇、叔丁醇、异丙醇、正己醇、乙二醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
4. 一种式（I)化合物的制备方法，包括步骤：
(1) 在惰性溶剂中，用式（II)化合物与式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物；
(2) 在惰性溶剂中，用式（IV)化合物与氯化试剂反应，得到式（V)化合物；
(3) 在惰性溶剂中，用式（VI)化合物和/或式（VI)化合物的金属胺盐与式（V)化合物 反应，得到式（VII)化合物；
(4)在惰性溶剂中，用式（VII)化合物与乙二醇反应，得到式（VII)化合物。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中，所述的氯化试剂选自下组： 氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选五氯化磷。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中，所述的惰性溶剂选自下 组：甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烧，或其组合；优选甲苯，二甲苯，或其 组合。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步骤（3)在无机碱存在下进行；较佳 地，所述的无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢 氧化钾，或其组合。
8. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述的步骤（3)中，所述的惰性溶剂选 自下组：DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，或其组合；优选为 DMF。
9. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步骤（4)在无机碱存在下进行；较佳 地，所述的无机碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠，氢 氧化钾，或其组合。
10. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步骤（4)中，所述的惰性溶剂选自下 组：DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷，或其组合；优选四氢呋 喃。
【文档编号】C07D239/52GK104193687SQ201410310877
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2014年7月1日
【发明者】李新涓子, 李健之, 马西来, 池王胄, 刘海, 胡旭华, 郑肖利, 翟志军, 李建勋 申请人:上海天慈国际药业有限公司