一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，以异亚丁基海因和氯化钙水溶液作为原料，以水作为溶剂，其步骤为：将异亚丁基海因在水和工业液碱中加热回流水解，滴加氯化钙水溶液，过滤收集滤液，滤液降温，盐酸酸化，真空氮气置换，加入液碱进行碱化，降温，滴加氯化钙水溶液成钙盐，降温，过滤得粗品，然后将粗品在纯化水中精制，得到酮亮氨酸钙精制品。本发明提供的酮亮氨酸钙的制备工艺具有操作简单、步骤少、收率高、产品质量好、绿色环保等特点，本发明完全采用绿色环保的水作为溶剂，符合绿色化学发展的要求，从源头上解决污染问题，适合工业化大生产。
【专利说明】一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体地说所示涉及一种在水相中制备酮亮氨酸钙 的绿色工艺。
【背景技术】
[0002] 酮亮氨酸钙是α-酮酸盐中的一种。首先，酮亮氨酸钙主要做为辅助药物被有效 地应用于泌尿系统等疾病的治疗中；其次，α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方 面显示出了日益广阔的应用前景：在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型 护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用；在医疗应用上，复方 α -酮酸片可做为辅助药物治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的 特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤 过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性 肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应氨基酸的替代品。
[0003] 据文献报道，现在合成酮亮氨酸钙主要有以下几种方法：第一种方法：海因法，这 是一条较为经典的合成路线，但是使用的试剂、原料、所采用的后处理工艺的具体操作过程 在现有的期刊文献(化工时刊，2007, 21 (12) :5-8)和专利文献（CN101514154, CN102030631 ，US5565575, JP59199652，CN101607888)中也是千差万别的，但是都有一个共同的特点：制 备粗品都要使用到大量的有机溶剂，精制时也需要使用有机溶剂。第二种方法是以脱氢 氨基酸为起始原料，经过氨基保护，酯水解，环化，开环水解反应得到酮亮氨酸（Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1980,53(10):2905-2909;Chemical&pharmaceutical bulletin. 1996, 69 (7)，2079 -2090)，该路线步骤长，使用试剂昂贵，而且还要用到酰氯，四 氢呋喃等刺激性腐蚀性的有机试剂。第三种方法利用erlenmeyer环合反应法合成关键中 间体，路线和海因法比，较为新颖，但是由于水解过程中失去较多的分子量，不利于原子经 济性，而且由于使用了大量的醋酐，其毒性、刺激性较大，而且易燃易爆性，另外对环境也会 造成极大的污染。第四种方法是以L-亮氨酸为原料，经过羟基化、酯化、氧化、水解得到酮 亮氨酸（精细与专用化学品，2009, 17 (6) : 27-29; organic preparations and procedures international, 1989, 21 (1) : 75-82)，该方法要用到大量有机溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯、 乙醇、甲苯等用来反应和后处理，另外，也涉及浓硫酸、双氧水等危险试剂，反应步骤多，成 本偏高，而且不符合绿色化学发展的要求。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术存在的不足，本发明以海因法为基础，提供了一种在水相中制 备酮亮氨酸钙的绿色工艺，完全避免了使用有机溶剂，原料简单廉价，反应步骤短，对环境 友好，整个工艺绿色环保，具有无可比拟的优势。
[0005] -种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤： (1)将水和质量浓度为29?33%工业液碱的混合溶液加热至60?110°C;加入异亚丁 基海因，加热回流；滴加质量浓度为38?42%氯化钙水溶液反应后，过滤，收集滤液； (2) 加入质量浓度为34?37%盐酸调pH值至1?3,真空氮气置换； (3) 加入质量浓度为29?33%工业液碱调pH值至7. 8?8. 5,加入质量浓度为38? 42%氯化钙水溶液反应后得粗品； (4) 粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙。
[0006] 作为优选，所述异亚丁基海因由下述工艺制备得到：反应釜中依次加入水、海因、 质量浓度为29?33%工业液碱、一乙醇胺，升温至澄清后，滴加入异丁醛，回流8?12h， 降温至室温，滴加质量浓度为34?37%盐酸调pH值至4. 5?6. 0,降温至8?10°C，搅拌 70?lOOmin，过滤，干燥得异亚丁基海因。异亚丁基海因的制备过程中，采用绿色环保的水 作为反应溶剂，符合绿色化学发展的要求。
[0007] 作为优选，所述水与海因的投料重量比为3. 0?4. 0 :1. 0,工业液碱与海因的投料 重量比为0. 04?0. 07 :1. 0,一乙醇胺与海因的投料重量比为0. 1?0. 2 :1. 0,异丁醛与海 因的投料重量比为〇. 55?085 :1. 0。
[0008] 作为优选，步骤（1)中，所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2. 0?4. 0 :1. 0,工 业液碱与异亚丁基海因的投料重量比为3. 0?3. 6 :1. 0,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海 因的投料重量比为〇. 9?1. 2 :1. 0,加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80?lOOmin。
[0009] 将异亚丁基海因在碱水中水解，由于水解开环会产生二氧化碳，因此利用氯化钙 水溶液将之成钙盐后，趁热过滤进行去除(碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降)。
[0010] 作为优选，步骤（2)中，加入盐酸前将滤液降温至45?55°C。滤液酸化后真空氮 气置换除去溶液中的碳酸根。
[0011] 作为优选，步骤（3)中，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1. 1? 1. 5 :1. 0。弱碱性条件下，开环后的化合物与氯化钙反应生成酮亮氨酸钙粗品。
[0012] 作为优选，步骤（4)中，所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11.0?16.0 : 1. 0。酮亮氨酸钙粗品在纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
[0013] 作为优选，所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤： (1) 反应釜内依次加入饮用水300kg，海因78kg，质量浓度为30%工业液碱5. Okg，一乙 醇胺9. Okg，升温至澄清后，向反应体系滴加56kg异丁醛，保温回流8?12h，降温至室温， 滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5. 0,降温至8?10°C，并搅拌90min，过滤，干燥得异亚 丁基海因； (2) 反应釜内依次加入饮用水240kg，质量浓度为30%工业液碱267kg，反应釜真空氮 气置换三次，氮气保护下回流90min，降温至80?90°C，加入异亚丁基海因78. Okg，加完升 温至回流，保温回流90?lOOmin，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85. 8kg，加完后搅拌 lOmin，趁热过滤，收集滤液； (3) 滤液降温至48°C，加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1. 8,真空氮气置换2?3 次； (4) 加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8. 05,降温至35°C后，滴加质量浓度为40% 氯化1丐水溶液101 kg,加完保温反应60min，降温至6°C，搅拌120min，过滤得粗品； (5) 氮气保护下，纯化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品74kg和767针炭1 kg, 回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至3?8°C，搅拌90min，过 滤，干燥得酮亮氨酸钙。
[0014] 作为优选，所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，包括下述步骤： (1) 反应釜内依次加入饮用水220kg，质量浓度为33%工业液碱260kg，反应釜真空氮 气置换三次，氮气保护下回流l〇〇min，反应液降温至80°C，向反应体系加入异亚丁基海因 74. 3kg，加完升温至回流，保温回流90?lOOmin，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg， 加完后保温揽祥15min，趁热过滤，收集滤液； (2) 滤液降温至55°C，加入质量浓度为35%盐酸调pH值至1. 2,真空氮气置换2?3 次； (3) 加入质量浓度为33%工业液碱调pH值至8. 30,降温至30°C后，滴加质量浓度为42% 氯化I丐水溶液89. 2kg，加完保温反应60min，降温至10°C，搅拌lOOmin，过滤得粗品； (4) 氮气保护下，纯化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品68kg和767针炭lkg， 回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0?5°C，搅拌90min，过 滤，干燥得酮亮氨酸钙。
[0015] 本发明反应机理：将异亚丁基海因在碱水中水解，由于水解开环产生碳酸根，因此 加入氯化钙将之成钙盐后，趁热(碳酸钙在水中溶解度随着温度下降而下降）迅速滤掉；滤 液酸化(将碳酸根转换为二氧化碳气体)，真空置换彻底除气，排干净开环分解产生的小分 子；加碱调pH值至7. 8?8. 5后，加入氯化钙水溶液形成钙盐，降温过滤，得到粗品，粗品在 纯化水中精制得高纯度、高含量的酮亮氨酸钙产品。
[0016] 其反应化学方程式为：
【权利要求】
1. 一种在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于包括下述步骤： (1) 将水和质量浓度为29?33%工业液碱的混合溶液加热至60?110°C;加入异亚丁 基海因，加热回流；滴加质量浓度为38?42%氯化钙水溶液反应后，过滤，收集滤液； (2) 加入质量浓度为34?37%盐酸调pH值至1?3,真空氮气置换； (3) 加入质量浓度为29?33%工业液碱调pH值至7. 8?8. 5,加入质量浓度为38? 42%氯化钙水溶液反应后得粗品； (4) 粗品在纯化水中回流脱色制得酮亮氨酸钙。
2. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：所述异亚 丁基海因由下述工艺制备得到：反应釜中依次加入水、海因、质量浓度为29?33%工业液 碱、一乙醇胺，升温至澄清后，滴加入异丁醛，回流8?12h，降温至室温，滴加质量浓度为 34?37%盐酸调pH值至4. 5?6. 0,降温至8?10°C，搅拌70?lOOmin，过滤，干燥得异 亚丁基海因。
3. 根据权利要求2所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：所述水与 海因的投料重量比为3. 0?4. 0 :1. 0,工业液碱与海因的投料重量比为0. 04?0. 07 :1. 0, 一乙醇胺与海因的投料重量比为0. 1?0. 2 :1. 0,异丁醛与海因的投料重量比为0. 55? 085 ： 1. 0〇
4. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：步骤（1) 中，所述水与异亚丁基海因的投料重量比为2. 0?4. 0 :1. 0,工业液碱与异亚丁基海因的 投料重量比为3. 0?3. 6 :1. 0,所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为0. 9? 1.2 :1. 0,加入异亚丁基海因后加热回流的时间为80?lOOmin。
5. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：步骤（2) 中，加入盐酸前将滤液降温至45?55°C。
6. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：步骤（3) 中，所述氯化钙水溶液与异亚丁基海因的投料重量比为1. 1?1. 5 :1. 0。
7. 根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于：步骤（4) 中，所述纯化水与粗品折干品的投料重量比为11. 〇?16. 0 :1. 0。
8. 根据权利要求2所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于包括下述步 骤： (1) 反应釜内依次加入饮用水300kg，海因78kg，质量浓度为30%工业液碱5. 0kg，一乙 醇胺9. 0kg，升温至澄清后，向反应体系滴加56kg异丁醛，保温回流8?12h，降温至室温， 滴加质量浓度为36%盐酸调pH值至5. 0,降温至8?10°C，并搅拌90min，过滤，干燥得异亚 丁基海因； (2) 反应釜内依次加入饮用水240kg，质量浓度为30%工业液碱267kg，反应釜真空氮 气置换三次，氮气保护下回流90min，降温至80?90°C，加入异亚丁基海因78. 0kg，加完升 温至回流，保温回流90?lOOmin，滴加质量浓度为40%氯化钙水溶液85. 8kg，加完后搅拌 10min，趁热过滤，收集滤液； (3) 滤液降温至48°C，加入质量浓度为36%盐酸调pH值至1. 8,真空氮气置换2?3 次； (4) 加入质量浓度为30%工业液碱调pH值至8. 05,降温至35°C后，滴加质量浓度为40% 氯化1丐水溶液101 kg,加完保温反应60min，降温至6°C，搅拌120min，过滤得粗品； (5)氮气保护下，纯化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品74kg和767针炭1 kg, 回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至3?8°C，搅拌90min，过 滤，干燥得酮亮氨酸钙。
9.根据权利要求1所述在水相中制备酮亮氨酸钙的绿色工艺，其特征在于包括下述步 骤： (1) 反应釜内依次加入饮用水220kg，质量浓度为33%工业液碱260kg，反应釜真空氮 气置换三次，氮气保护下回流l〇〇min，反应液降温至80°C，向反应体系加入异亚丁基海因 74. 3kg，加完升温至回流，保温回流90?lOOmin，滴加质量浓度为42%氯化钙水溶液76kg， 加完后保温揽祥15min，趁热过滤，收集滤液； (2) 滤液降温至55°C，加入质量浓度为35%盐酸调pH值至2. 0,真空氮气置换2?3 次； (3) 加入质量浓度为33%工业液碱调pH值至8. 30，降温至30°C后，滴加质量浓度为42% 氯化I丐水溶液89. 2kg，加完保温反应60min，降温至10°C，搅拌lOOmin，过滤得粗品； (4) 氮气保护下，纯化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品68kg和767针炭lkg， 回流脱色60min，热过滤，滤液再加热至溶清后，停止加热，降温至0?5°C，搅拌90min，过 滤，干燥得酮亮氨酸钙。
【文档编号】C07C59/185GK104058954SQ201410319464
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年7月7日 优先权日:2014年7月7日
【发明者】邢亚军, 傅小明, 雷志新 申请人:绍兴民生医药有限公司