6-氟色满-2-甲酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种6-氟色满-2-甲酸的制备方法。该方法以对氟苯酚和丁炔二酸二甲酯为起始原料，对氟苯酚和丁炔二酸二甲酯加成反应生成2-(对氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯，然后在碱性条件下水解，生成2-(对氟苯氧基)丁烯二酸，将得到的2-(对氟苯氧基)丁烯二酸溶于浓硫酸中进行环合，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸，最后加压氢化催化还原得6-氟色满-2-羧酸。本发明的方法操作简单，成本较低，产物收率高，各步反应安全环保，尤其适合于工业化生产。
【专利说明】6-氟色满-2-甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学药物中间体的合成【技术领域】，具体涉及一种药物中间体6-氟色满-2-甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]6-氟色满-2-羧酸(式I )的色满结构单元，广泛存在于许多具有生物活性的分子结构中，例如，维生素E、许多拮抗β受体的抗高血压药及抑制醛糖还原酶的治疗糖尿病并发症药物。该类衍生物具有治疗高血压、心绞痛和心力衰竭的作用，具有抗炎、抗菌和降血糖的活性。6-氟色满-2-羧酸是合成具有色满结构单元药物的关键中间体之一，特别是在用于治疗心血管疾病药物方面有着十分重要的用途，具有较好的应用前景。
[0003]
【权利要求】
1.一种6-氟色满-2-甲酸的制备方法，包括以下步骤: (1)将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯分别溶于甲醇溶剂中、有机碱催化下加成反应生成2_(对氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯的粗品，不经分离，再补加适量甲醇后直接加入碱水溶液水解，水解温度控制在25-35°C，反应2-3小时，然后加入酸化试剂酸化，过滤、干燥得2-(对氟苯氧基)丁烯二酸； 所述对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯的摩尔比为1:1~1.5 ;加成反应在室温下进行，反应40_60min ； (2)取步骤(1)制得的2-(对氟苯氧基)丁烯二酸在浓硫酸中进行环化反应4-5小时，所得反应液加入冰水中萃灭，过滤，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸； 回收过滤得到的硫酸滤液； (3)将步骤⑵制得的6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸与冰乙酸按5-6g:100mL混合，加压氢化催化还原得6-氟色满-2-羧酸； 所述氢气压力为1.0MPa~3.0MPa,催化剂为Pd/C ;催化剂用量为Pd元素相比6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔量为0.5-2%。
2.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤⑴中所用的有机碱为三乙胺；所述对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、三乙胺的摩尔比为20:20:1。
3.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤⑴中用于水解的碱为氢氧化钠；所述 对氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、氢氧化钠的摩尔比为1:1:4。
4.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述酸化试剂为浓盐酸；碱与浓盐酸中氯化氢的摩尔比为1:1-1.5。
5.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述酸化试剂可用步骤(2)中过滤回收得到的硫酸滤液。
6.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述的反应物2-(对氟苯氧基)丁烯二酸是经研磨的粉末状固体；所述环化反应温度控制在25~30。。。
7.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述反应物2-(对氟苯氧基)丁烯二酸与浓硫酸的质量体积比为1:2~6，单位g/mL;优选1:4，单位g/mL。
8.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(3)中所用的Pd/C催化剂为载Pd5wt %的湿Pd/C或载PdlOwt %的Pd/C催化剂；金属Pd元素相比6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸的摩尔量优选0.85% ;所述湿Pd/C的含水量为40-55wt%。
9.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤(3)中还原时体系温度70~80°C，氢气压力为1.8MPa~2.0MPa。
10.如权利要求1所述的6-氟色满-2-甲酸的制备方法，其特征是，步骤如下: I)将对氟苯酚与丁炔二酸二甲酯在室温下分别溶于甲醇中，然后再将两种溶液在另一反应瓶中混合均匀，将该反应瓶置于冰盐浴中，于10-15°C低温下滴加催化量的三乙胺，滴加完毕后室温继续反应I小时，得2-(对氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯的甲醇溶液，向该溶液中补加甲醇后继续向反应液中加入氢氧化钠水溶液水解，滴加过程中温度控制在25-35°C,滴加完毕后室温下继续反应3小时，然后减压浓缩回收甲醇，向剩下的浓缩液中补加适量的蒸馏水，用浓盐酸酸化，有淡黄色固体析出，酸化完毕后，过滤，滤饼干燥后得2-(对氟苯氧基)丁烯二酸； 2)将制得的2-(对氟苯氧基)丁烯二酸固体研磨成粉末状，然后加入到浓硫酸中，加入时保持反应体系温度在25-30°C，加入完毕后，室温继续搅拌5小时，然后将反应液缓慢加入至冰水混合物中萃灭，萃灭的同时有大量的乳白色固体产生，萃灭完毕后，过滤固体，滤饼干燥，即得6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸； 3)将制得的6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸与冰乙酸混合，置于高压氢化釜中，加入一定量的载Pd5 %的湿Pd/C催化剂，充氮保护三次后，通入高压氢气，加压至.2.0MPa，加热体系温度至70~80°C，反应中观察反应釜内氢气压力变化，并及时补充氢气，当反应体系内氢气压力一小时内没有变化时，即为反应结束，泄压去掉氢气，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压浓缩，回收冰乙酸，浓缩完毕后，剩下的浓缩液加入至石油醚中，白色固体析出，过滤，滤饼干燥 ，即得6-氟色满-2-羧酸。
【文档编号】C07D311/66GK104072470SQ201410330932
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2014年7月11日
【发明者】沈乃涛, 李义, 李新山 申请人:山东众诚药业股份有限公司