β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法
【专利摘要】本发明属于化工【技术领域】，具体涉及到一种β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法。利用以热稳定、纯净的CuH化合物为还原剂、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应；以热稳定、纯净的CuH化合物为催化剂，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应；由其它铜化合物生成的CuH催化剂的作用下，硅烷或硼烷、α,β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应这三种方法制得β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺。本发明方法反应原料常见、价格低廉，通过串联反应，在同一反应容器中，实现一锅法合成，减少分离过程和产品损失，操作简便、过程高效，反应可在常温或近室温下进行，条件温和。
【专利说明】β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺的合成方法
[0001]
【技术领域】 本发明属于化工【技术领域】，具体涉及到一种β -烃氧酰基-Υ -烃基-Ν-烃基-Υ - 丁 内酰胺的合成方法。
[0002]
【背景技术】 Υ -丁内酰胺结构广泛存在于多种天然产物和生物医药分子中（Bergann, R.; Gericke, R. J ifetZ CXe?. 1990，492)。治疗脑供血不足、脑老化现象的药物批拉 西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇等都含有丁内酰胺结构。这类药物能够促进脑细胞 的修复和对葡萄糖的利用，增加神经元细胞代谢，减少脑细胞的老化，具有促进增智等功能 (顾萍，王坚.内科理论与实践，2007，么344)。γ-丁内酰胺化合物也是一种合成药物和 生物活性分子的重要有机中间体，如蛋白霉体的抑制剂的核心结构Sa 1 inosporami des B (Kobayashi, Y. ; Gilley, C. B. J Crg. 2008，Z?，4198)，抗肿瘤药物关键中间 体 Pseudoindoxyl alkaloids (Stevens, C. V. ; Ghiviriga, I. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5444)，抗癫痫手性药物左旋乙拉西坦（Davidson, J. ; Zhang, J. ; Sarma, K.及/r. 价尽 CXe?. 2006, 3730)等。
[0003] 迄今已有众多文献报道关于Y-丁内酰胺骨架的构建方法。2003年，Yoon等曾报 道Rh催化重氮化合物的分子内C-H键活化反应形成γ-丁内酰胺（Yoon，C. H.; Nagle， A.; Chen, C. Crg. Zeii. 2003，A 2259)，利用该方法合成了治疗抑郁症药物咯利普兰 的重要中间体。Hartwig等采用Pd催化邻卤酰胺的环化反应合成苯并丁内酰胺（Lee， S. ; Hartwig, J. F. J Crg.泛6--.2001，你，3402)，获得了中等收率。Bode 等以肉桂 醛和N-磺亚胺为反应物，在强碱作用下，以N-杂环卡宾为催化剂合成了 β -芳基-γ -烃 基-Υ-丁内酰胺（He, Μ. ; Bode, J. W. Crg. Zeii. 2005，7，3131)。反应中需用贵金属 为催化剂，这增加了生产成本，不利于大规模应用。
[0004] β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺是一类重要的γ - 丁内酰胺化合 物，也是合成一些生物活性分子的关键中间体（如heliotropamide等），但关于其合成方 法报道较少。2007年，Reutrakul等采用2, 5-二（三甲基硅氧基）-二烯衍生物与亚胺类 化合物为原料，在Lewis酸（ZnCl2、Sc (OTf) 3等）催化下通过Mukaiyama-Mannich反应合成 了 β -烷氧酰基-Y -芳基-N-烃基-Y - 丁内酰胺，需要在_78°C下进行反应，但是仅得到 中等的收率（Pohmakotr，M. ; Yotapan，N. ; Tuchinda，P. ; Kuhakarn, C. ; Reutrakul, V. J. Org. Chem. 2007, 72, 5016)〇
[0005] 上述合成Y-丁内酰胺化合物的方法有的采用低温进行、反应条件苛刻，有的 需预先合成硅醚、步骤繁琐；同时，还存在着收率不高等局限性。研究合成β-烃氧酰 基-Υ -烃基-Ν-烃基-γ - 丁内酰胺类化合物的高效方法具有重要的价值。
[0006]
【发明内容】
本发明提供了在温和条件下，简洁、低成本合成β-烃氧酰基-Υ-烃基-Ν-烃 基-Υ-丁内酰胺的方法。
[0007] 本发明方法合成的β -烃氧酰基-Υ -烃基-Ν-烃基-Υ - 丁内酰胺的结构为：
【权利要求】
1. β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-Y-丁内酰胺的合成方法，其特征在于，β-烃氧 酰基-Y -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺的结构为：
〇
2. 根据权利要求1所述的β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺的合成方 法，其特征在于，合成方法分为三种： 方法1 :以热稳定、纯净的CuH化合物为还原剂、α，β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺 反应，生成β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺，反应式为la、lb，经后处理得到 纯净的目标化合物；
方法2 :以热稳定、纯净的CuH化合物为催化剂，硅烷或硼烷、α，β -不饱和二羧酸酯与 N-取代亚胺反应，生成β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺，反应式为2a、2b， 经后处理得到纯净的化合物；
方法3:在反应体系中由其它铜化合物生成的CuH催化剂的作用下，硅烷或硼烷、 α，β -不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺反应,生成β -经氧酰基-Y -经基-N-经基-Y - 丁 内酰胺，反应式为3a、3b，再经后处理得到纯净的化合物；
其中，Rj1SC1 - C8的烃基，包括烷基、烯基、芳基或带有其它取代基的取代烃基；R2、 R3为氢、C1-C18的烃基，包括烷基、烯基、芳基或带有其它取代基的取代烃基；取代烃基是指 烃基中一个直至所有的H原子被其它取代基取代，芳基指苯基、萘基、呋喃基或吡啶基，其 它取代基为C1-C8的烃基、苯基、卤素、硝基、C1-C8的烃氧基、羟基、三卤甲基、氰基、C 1-C8的 酰基；R4、R5为氢、C1-C18的烃基或芳基。
3.根据权利要求2所述的β -烃氧酰基-γ -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺的合成方 法，其特征在于，三种合成方法的反应步骤如下： 方法1:以热稳定、纯净的CuH化合物为还原剂、与α，β-不饱和二羧酸酯及N-取代 亚胺间反应，生成β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺， (la) 在惰性气体保护下，不分顺序地将纯净的CuH化合物、α，β-不饱和二羧酸酯与 N-取代亚胺加入反应溶剂中，或将纯净的CuH化合物、α，β -不饱和二羧酸酯与N-取代亚 胺分别加入反应溶剂形成溶液后混合，在_50°C - 40°C温度区间进行反应直至色谱检测原 料相对量不再变化， 以摩尔量计，α，β-不饱和二羧酸酯的用量为N-取代亚胺的1 - 20倍，CuH化合物的 用量为α，β-不饱和二羧酸酯的1 - 5倍， (lb) 后处理步骤：加入氟化铵溶液或氯化铵溶液或常见酸（硫酸、盐酸、乙酸）的水溶 液终止反应,继续搅拌0. 1-0. 5 h后，分去水相、用有机溶剂萃取水相、合并有机相、通过无 机盐干燥剂干燥、减压浓缩有机相、再用柱层析或重结晶或减压蒸馏等常规有机分离方法 得到目标产物β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺；以摩尔量计，氟化铵或氯化 铵或稀酸的用量是（Ia)中CuH的1 - 20倍； 方法2 :采用热稳定、纯净的CuH化合物为催化剂、硅烷或硼烷为还原剂、α，β -不饱和 二羧酸酯与N-取代亚胺间反应，生成β -烃氧酰基-γ -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺， (2a)在惰性气体保护下，不分顺序地将CuH化合物、α，β-不饱和二羧酸酯、N-取代 亚胺、硅烷或硼烷加入溶剂中或将其溶液进行混合，搅拌〇. 1-100 h直至N-取代亚胺消失 或相对量不再变化， 以摩尔量计，α，β-不饱和二羧酸酯的用量为N-取代亚胺的1 - 10倍，CuH化合物的 用量为α，β -不饱和二羧酸酯的〇. 0001 - 1倍；硅烷或硼烷是α，β -不饱和二羧酸酯 的1 - 10倍， (2b)后处理步骤：加入氟化铵或氯化铵的溶液或常见酸（硫酸、盐酸、乙酸）的水溶 液终止反应，继续搅拌〇. 1-2 h后，分去水相、用有机溶剂萃取水相、合并的有机相、用无机 盐干燥剂干燥、减压浓缩有机相、再用重结晶或柱层析等常规有机分离方法得到目标产物 β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺；以摩尔量计，氟化铵或氯化铵或常见酸的 用量为硅烷或硼烷的1-10倍； 方法3 :采用其它铜化合物在反应体系中形成的CuH为催化剂、硅烷或硼烷为还原 齐U、α，β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺间反应，生成β-烃氧酰基-Y-烃基-N-烃 基-Y _ 丁内酰胺， (3a)在惰性气体保护下，给反应瓶中加入其它铜化合物、膦配体、反应溶剂，搅拌1-60 min ； 以摩尔量计，其它铜化合物的用量为α，β-不饱和二羧酸酯的0.0001-1倍、膦配体的 用量为α，β -不饱和二羧酸酯的〇. 0001 -1倍， (3b)将硅烷或硼烷加入（3a)的溶液中，搅拌1-60 min，以摩尔量计，硅烷或硼烷的用 量为α，β -不饱和二羧酸酯的1至10倍， (3c)将α，β-不饱和二羧酸酯与N-取代亚胺加入到上述混合溶液中，搅拌反应至 α，β -不饱和二羧酸酯或N-取代亚胺消失或相对量不再变化，以摩尔量计，α，β -不饱和 二羧酸酯的用量为N-取代亚胺的I - 10倍， (3d)加入氟化铵或氯化铵或常见酸的溶液，继续搅拌0.1-10 h后，分去水相、用有机 溶剂萃取水相，合并的有机相、用无机盐干燥剂干燥、减压浓缩有机相、再用重结晶或柱层 析等常规有机分离方法得到目标产物β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺，以 摩尔量计，氟化铵或氯化铵或常见酸的用量为硅烷或硼烷的1-10倍。
4.根据权利要求3所述的β -烃氧酰基-Y -烃基-N-烃基-Y - 丁内酰胺的合成方 法，其特征在于，所述的α，β-不饱和二羧酸酯结构为：
所述的N-取代亚胺的结构为：R2-CH=N-R3 ; 在方法2、3中所述的硅烷指每个分子中含至少一个Si-H键的化合物或混合物，包括 烃基硅烷、卤代硅烷或烃氧基硅烷，相应的烃基硅烷、卤代硅烷具有如下通式：R6aHbSiX 4_a_b ; X代表卤素 F、Cl、Br、I，b = l或2; a = 0，1，2，3任意整数；a与b之和兰4,所用硅烷 中烃氧基硅烷有如下通式：R63SiO(SiR 62O) JSiHR7O)dSiR73*HeR63_ eSiOSiR63_A，其中 c = 0， 1，2，…，1000 的整数；d=l，2，3，···，1000 的整数，e = l，2; 所述的硼烷指每个分子中含至少一个B-H键的化合物或混合物，包括烃基硼烷、卤代 硼烷，具有如下通式：BHR62或BH2R6,其中R6、R 7为C1-C18的烃基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、吡啶基、取代苯基，其中取代基为C 1-C6的烃基、卤素或C1-C6的烃氧基； 所述的CuH指含Cu-H键的化合物，含有膦配体，具有[CuHL]的组成，其中L为膦配体， 膦配体L的结构为：
其中R8、R9、Rltl为C1-C12的烷基、C 3-C8的环烷基、金刚烷基、芳基或取代芳基，其中芳基 为苯基、萘基、蒽基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基；取代芳基是指芳基中一个到所有H原 子被取代基取代的芳基，上述取代基为C1-C4的烃基、卤素、C1-C 4的烃氧基，-CF3, -NH2，含 1-8个碳原子的一烃基氨基或二烃基氨基，其中L2结构中η = 0, 1，2…，10的整数； 方法3中所述的其它铜化合物指不含有Cu-H键的铜化合物，包括CuF(PPh3) 3_2MeOH、 含0-3个结晶水的C2-C18羧酸或卤代羧酸的铜（II)盐Cu(OCxH 2x+1)2_ yH20或Cu⑴盐 Cu0CxH2x+1yH20，x = 2，3，4，...，20，y = 0，1，2，3、卤化铜、卤化亚铜、C1-C18 醇的 Cu⑴盐。
5.根据权利要求3所述的β -烃氧酰基-γ -烃基-N-烃基-γ - 丁内酰胺的合成方 法，其特征在于，所述的反应溶剂为醚类、酯类、芳烃、卤代烷、腈类溶剂的一种或几种的混 合物，醚类包括甲醚、乙醚、丁醚、甲基叔丁醚、苯甲醚、苯乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙 二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚，酯类指组成为C 2-C12的含 酯基的化合物或混合物；芳烃溶剂指苯、甲苯或二甲苯；卤代烷类溶剂指沸点在30-150°C 间的溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等、腈类指沸点在80-150°C间的溶 齐U，反应溶剂体积用量为N-取代亚胺重量的1-1000倍； 氟化铵或氯化铵溶液的摩尔浓度为0.001 mol/L -饱和溶液，其溶剂可以为甲醇、乙 醇、水或它们的混合物，醇与水体积比为〇% :1〇〇% - 100% :〇%，硫酸、盐酸、乙酸的浓度为 0·001-6 mol/L。
【文档编号】C07D207/277GK104230778SQ201410332597
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】李争宁, 冯云云, 姜岚 申请人:大连大学