乙水杨胺-糖精共晶晶型ii的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，步骤为：(1)将铝基片用砂纸磨亮，清洗，干燥，浸入脂肪酸的溶液中，表面自组装；清洗，烘干；放入MgCl2水溶液中浸渍，清洗，烘干；(2)将乙水杨胺与糖精的混合物制成混合液，将步骤(1)获得的基片的一端固定放入混合液中，覆盖容器口部，室温下蒸发，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺、糖精晶体沉到容器底部，取出基片，清洗，干燥，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下。本发明使脂肪酸在铝表面自组装产生的单分子自组装膜，使膜分子与药物分子之间的相互作用力定向诱导共晶的生长，在比较宽的浓度范围内，均能得到乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
【专利说明】乙水杨胺-糖精共晶晶型I I的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，属于乙水杨胺-糖精共晶的制备技术。
【背景技术】
[0002]在不改变药物药理行为的前提下，通过引入多种具有不同功能的活性药物组分来设计并合成药物共晶。共结晶和常规结晶法的不同之处是可以把不同成分和性质的物质一起结晶，形成多种组分的结晶态均匀混合物，即共晶。作为当今药物的一种新型固体形态，共晶具有不同于传统药物的独特物化性质和生物利用度，是药物开发的新方向。
[0003]当前，国际上欧美等国的一些专家在积极致力于活性药物分子设计的研究工作。Nehm和Trask的研究表明，共晶能够改善活性药物的诸多性能，如溶解度，生物利用度，吸湿性以及物理化学稳定性。对于共晶的研究，药物科学家把目光集中在两个关键的方面:其一是改善药物的物理性能，其二是药物新结晶形式的开发。目前已报道的大部分共晶结构中，共晶配体成分的分子间通过氢键、堆积力、范德华力等作用力形成共晶超分子，维持晶体的结构稳定。作为共晶晶体制备的主要手段之一，溶液结晶法有着其它方法无法比拟的优势。在溶液结晶过程中，由于受溶质组成、溶剂和结晶温度等条件的影响，往往会出现共晶晶体的多晶型现象和化学计量比多样性。然而，当配体分子的溶解度过分低于或高于药物活性成分时会产生非对称相图，在该情况下利用常规的溶液蒸发方法无法得到纯品共晶。针对非对称体系目前脱离热力学相图限制制备共晶的方法主要有喷雾结晶和表面活性剂增溶结晶，但是喷雾结晶具有能耗高、晶型差的缺点；表面活性剂增溶结晶则容易残留非药物成分。
[0004]乙水杨胺是一种解热镇痛药，用于治疗发热、头痛、神经痛、关节痛、类风湿性关节炎、牙痛、痛经等病症。糖精是一种甜味剂，不含营养。在不同的操作条件下，乙水杨胺与糖精分子以1:1的比例形成共晶，由于共晶分子在空间构型上存在差异，形成了两种晶型，分别为晶型I与晶型II。其中，在乙水杨胺-糖精共晶(晶型II)中，乙水杨胺和糖精分子之间以C-H…O与C-H…π键相互作用形成了“四聚物”状空间结构。乙水杨胺-糖精共晶在常用的醇类、酮类溶剂中是典型的非对称相图体系，利用溶液蒸发方法无法得到纯品共晶。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法。
[0006]本发明的技术方案概述如下:
[0007]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0008](I)将纯度为99.99%的铝基片用400#~600#砂纸打磨光亮，放入乙醇或丙酮中超声脱脂清洗5-10min，取出，放入质量浓度为4%~8 %的无机碱性化合物水溶液清洗4-6min,水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为A1203/A1基片；将所述Al2O3Al基片浸入浓度为10~50mM的C14-C22脂肪酸的正十六烷溶液中，或浸入C14-C22单不饱和脂肪酸的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装24~72小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的C14-C22脂肪酸或C14-C22单不饱和脂肪酸；用无水甲醇清洗，50~80°C烘干3~5h ;放入
0.1~0.8M的MgCl2水溶液、AlCl3水溶液或CaCl2水溶液中浸溃Ih~2h，取出用去离子水清洗，50~80°C烘干7~12h ;
[0009](2)按比例，将4.0g~8.0g的化学计量比为I~6:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇或乙醇的容器中，加热到45~50°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使所述基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用5~8ml无水甲醇或无水乙醇洗漆,放置空气中干燥lh-2h,将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0010]C14-C22单不饱和脂肪酸优选为双键在末端的C14-C22单不饱和脂肪酸，或三键在末端的C14-C22单不饱和脂肪酸。
[0011]无机碱性化合物优选为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
[0012]本发明的优点:
[0013]本发明使用脂肪酸或脂肪酸衍生物在铝表面自组装产生的单分子自组装膜，使膜分子与药物分子之间的相互作用力定向诱导共晶的生长，在比较宽的浓度范围内，均能得到乙水杨胺-糖精共晶晶型II。并且，由于单一的药物共晶组分分子不溶于二维结构，故二者的单一晶体与生长在膜表面共晶可以通过重力作用达到高效分离，以获得高纯度的乙水杨胺_糖精共晶晶型II广品。
[0014]此外，该方法可以应用于其它非对称三元相图体系以获得高纯度的药物共晶。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1为乙水杨胺-糖精共晶(晶型II)广品对照图。
【具体实施方式】
[0016]本发明选择脂肪酸或脂肪酸衍生物的自组装膜进行非对称体系相图下的共晶选择性生长，其机理为:由于配体分子与膜表面的相互之间的作用力从而会造成在膜表面的溶液微环境有别于溶液的主体环境，造成在这一区域的配体浓度过高，进入共晶的单相区从而更有利于共晶的生成。
[0017]下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
[0018]实施例1
[0019]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0020](I)将纯度为99.99%的铝基片用400#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗5min，取出，放入质量浓度为4%的氢氧化钠水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片；将Al2O3Al基片浸入浓度为1mM的二十烷酸(CH3(CH2)18COOH)的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装24小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的二十烷酸；用无水甲醇清洗，50°c烘干5h ;放入0.1M的MgCl2水溶液中浸溃lh，取出用去离子水清洗，50°C烘干12h;
[0021](2)将4.0g的化学计量比为1:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到45°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，缓慢取出乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用5ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥lh，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上的取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。XRD图谱见图1。
[0022]实施例2
[0023]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0024](I)将纯度为99.99%的铝基片用600#砂纸打磨光亮，放入丙酮中超声脱脂清洗lOmin，取出，放入质量浓度为8 %的碳酸钠水溶液清洗4min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入浓度为50mM的十四烷酸(CH3(CH2)12COOH)的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装72小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的十四烷酸；用无水甲醇清洗，80°C烘干3h ;放入0.SM的AlCl3水溶液中浸溃2h，取出用去离子水清洗，80°C烘干7h;
[0025](2)将8.0g的化学计量比为6:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL乙醇的容器中，加热到50 °C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，7天后，缓慢取出附乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用8ml无水乙醇洗涤，放置空气中干燥2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0026]XRD图谱与实施例1相似。
[0027]实施例3
[0028]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0029](I)将纯度为99.99%的铝基片用500#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗6min,取出，放入质量浓度为8%的氢氧化钠水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片；将Al2O3Al基片浸入浓度为35mM的二十二烷酸(CH3(CH2)2ciCOOH)的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装36小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH3(CH2)2ciCOOH ;用无水甲醇清洗，70°C烘干4h ;放入0.6M的CaCl2水溶液中浸溃Ih，取出用去尚子水清洗，60°C烘干9h ；
[0030](2)将5.0g的化学计量比为3:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到48°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，5天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用6ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0031]XRD图谱与实施例1相似。
[0032]实施例4
[0033]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0034](I)将纯度为99.99%的铝基片用500#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗5min,取出，放入质量浓度为5%的碳酸氢钠水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片；将Al2O3Al基片浸入浓度为30mM的CH2 =CH(CH2) 16C00H的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装48小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH2=CH(CH2) 16C00H ;用无水甲醇清洗，60°C烘干4h ;放入0.5M的CaCl2水溶液中浸溃1.5h，取出用去尚子水清洗，60°C烘干9h ；
[0035](2)将5.0g的化学计量比为4:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到48°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，5天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用6ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0036]XRD图谱与实施例1相似。
[0037]实施例5
[0038]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0039](I)将纯度为99.99%的铝基片用400#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗lOmin，取出，放入质量浓度为8 %的氢氧化钠水溶液清洗4min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入浓度为50mM的CH2 =CH(CH2) nC00H的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装48小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH2=CH(CH2) nC00H ;用无水甲醇清洗，80°C烘干4h ;放入0.3M的CaCl2水溶液中浸溃2h，取出用去尚子水清洗，50°C烘干12h ；
[0040](2)将5.0g的化学计量比为4:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到50°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，
[0041]使析出的乙水杨胺_糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，6天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用8ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0042]XRD图谱与实施例1相似。
[0043]实施例6
[0044]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0045](I)将纯度为99.99%的铝基片用600#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗lOmin，取出，放入质量浓度为6 %的氢氧化钠水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片^fAl2O3Al基片浸入浓度为20mM的CH2 =CH(CH2) 19C00H的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装72小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH2=CH(CH2) 19C00H ;用无水甲醇清洗，80°C烘干3h ;放入0.7M的MgCl2水溶液中浸溃lh，取出用去尚子水清洗，80°C烘干7h ；
[0046](2)将5.0g的化学计量比为6:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到45°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，4天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用5ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0047]XRD图谱与实施例1相似。
[0048]实施例7
[0049]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0050](I)将纯度为99.99%的铝基片用400#砂纸打磨光亮，放入丙酮中超声脱脂清洗5min，取出，放入质量浓度为5 %的碳酸氢钠水溶液清洗5min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为A1203/A1基片；将Al2O3Al基片浸入浓度为40mM的CH = C (CH2) 19C00H的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装36小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH ^ C(CH2) 19C00H ;用无水甲醇清洗，70°C烘干4h ;放入0.4M的AlCl3水溶液中浸溃2h，取出用去尚子水清洗，70°C烘干1h ；
[0051](2)将6.0g的化学计量比为3:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL乙醇的容器中，加热到50°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，6天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用7ml无水乙醇洗涤，放置空气中干燥lh，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0052]XRD图谱与实施例1相似。
[0053]实施例8
[0054]一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤:
[0055] (I)将纯度为99.99%的铝基片用500#砂纸打磨光亮，放入乙醇中超声脱脂清洗8min，取出，放入质量浓度为6 %的氢氧化钠水溶液清洗6min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为A1203/A1基片；将Al2O3Al基片浸入浓度为45mM的CH = C (CH2) nC00H的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装48小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的CH ^ C(CH2) nC00H ;用无水甲醇清洗，50°C烘干5h ;放入0.4M的MgCl2水溶液中浸溃1.5h，取出用去尚子水清洗，70°C烘干1h ；
[0056](2)将5.0g的化学计量比为5:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇的容器中，加热到50°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，6天后，缓慢取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用8ml无水甲醇洗涤，放置空气中干燥1.5h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
[0057]XRD图谱与实施例1相似。
【权利要求】
1.一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，其特征是包括如下步骤: (1)将纯度为99.99%的铝基片用400#~600#砂纸打磨光亮，放入乙醇或丙酮中超声脱脂清洗5-10min，取出，放入质量浓度为4%~8%的无机碱性化合物水溶液清洗4_6min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al2O3薄膜的铝基片，命名为Al2O3Al基片；将所述Al2O3Al基片浸入浓度为10~50mM的C14-C22脂肪酸的正十六烷溶液中，或浸入C14-C22单不饱和脂肪酸的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装24~72小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的C14-C22脂肪酸或C14-C22单不饱和脂肪酸；用无水甲醇清洗，50~80°C烘干3~5h ;放入0.1~0.8M的MgCl2水溶液、AlCl3水溶液或CaCl2水溶液中浸溃Ih~2h，取出用去离子水清洗，50~80°C烘干7~12h ; (2)按比例，将4.0g~8.0g的化学计量比为I~6:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇或乙醇的容器中，加热到45~50°C使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使所述基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用5~8ml无水甲醇或无水乙醇洗涤，放置空气中干燥lh-2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。
2.根据权利要求1所述的一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，其特征是所述C14-C22单不饱和脂肪酸为双键在末端的C14-C22单不饱和脂肪酸，或三键在末端的C14-C22单不饱和脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，其特征是所述无机碱性化合物为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
【文档编号】C07C235/60GK104177274SQ201410353998
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】党乐平, 佟瑶, 张鹏, 王占忠, 卫宏远 申请人:天津大学