地克珠利及同位素内标d4-地克珠利的制备方法
【专利摘要】本发明涉及地克珠利及同位素内标D4-地克珠利的制备方法，本发明以2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料，经桑德迈尔反应，亲和取代，还原，重氮化，重氮还原，两步缩合反应，环合，精制，得到地克珠利或同位素内标D4-地克珠利精品。该工艺中亲和取代，硝基还原可不经处理连续操作，重氮化，重氮还原，两步缩合反应可以实现一锅法合成,制备物纯度高、可达99.5%，总收率较原有工艺提升了约10%，并填补了此类药物检测领域空白。
【专利说明】地克珠利及同位素内标D4-地克珠利的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及地克珠利及同位素内标D4-地克珠利的制备方法。
【背景技术】
[0002] 地克珠利（Diclazuril，CAS: 101831-37-2)，中文别名：2, 6-二氯-2-(4-氯 苯）-4- (4, 5-二氢-3, 5-二氧代-1，2, 4-二嗪-2 (3H)-基）苯乙臆，属二嗪苯乙臆化合物。 为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于禽球虫病，在禽体内有残留。目前兽药残留检测实验 室对该药物残留常用的检测方法是液相法或液质联用法，因无相应的内标物，目前只能用 外标法或是其他药物的内标物来进行检测。从理论上讲，内标物最好是被分析物质的一个 同系物，因此，本发明的研制，填补了此类检测领域的空白，目前我国尚未发现有制备同位 素内标D4-地克珠利的文献。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种适用于地克珠利及地克珠利残留检测的内标物--同 位素内标D4-地克珠利的制备方法。
[0004] 地克珠利（I '）和D4-地克珠利（I )的结构式如下：
【权利要求】
1. 一种如结构式I '所述的地克珠利或如结构式I所述同位素内标D4-地克珠利的 制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
结构式I' 结构式I a) 以2, 6-二氯-4-硝基苯胺为原料，制备2, 6-二氯-4-硝基苯胺重氮盐溶液后经桑 德迈尔反应，合成得到3, 4, 5-三氯硝基苯； b) 以3, 4, 5-三氯硝基苯和2, 3, 5, 6-四氘代对氯氰苄为原料，经亲核取代反应得到 氨基-2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）苯乙腈；或以3, 4, 5-二氯硝基苯和对 氯氰节为原料，经未核取代反应得到4-氨基-2, 6-二氯-(4-氯苯基）苯乙臆； c) 以4-氨基-2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氣代_4_氯苯基）苯乙臆为原料，经重氮 化后还原，与乙醛酸钙成腙，不经处理直接与氯化亚砜、乌来糖酰胺化得到[2-[[3, 5-二 氯-4-[(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯； 或以4-氨基-2, 6-二氯-(4-氯苯基）苯乙腈为原料，经重氮化后还原，与乙醛酸成腙，不 经处理直接与氯化亚砜、乌来糖酰胺化得到[2-[[3,5_二氯-4-[(4-氯苯基）氰甲基]苯 基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯； d) [2-[[3, 5-二氯-4-[(2, 3, 5, 6-四氣代-4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙 烯基]氨基甲酸乙酯经环合得到D4-地克珠利，即2, 6-二氯-(2, 3, 5, 6-四氘代-4-氯 苯基）_4- [4, 5- _氧-3, 5- _氧 _1，2, 4-二嚷(3H)基]苯乙臆；或[2- [ [3, 5- _. 氯-4_[(4-氯苯基）氰甲基]苯基]-腙基]-1-乙烯基]氨基甲酸乙酯经环合得到地克珠 利，即 2, 6- _氣 _ (4-氣苯基）-4-[4, 5- _氧-3, 5- _氧-1，2, 4-二嚷(3H)基]苯 乙腈； e) 将D4-地克珠利或地克珠利粗品加入到冰醋酸中，加热回流，搅拌下向体系中滴加 正丁醇至体系澄清，加入5g硅藻土，搅拌lOmin，趁热抽滤，搅拌下自然降温析晶12h，抽滤， 滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得D4-地克珠利或地克珠利精品白色固体。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中，溶剂为硫酸、盐酸、醋酸。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中，催化剂为四丁基溴化铵、苄基 三乙基氯化铵或四乙基溴化铵。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中，溶剂为乙酸、丙酸。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中，还原剂为氯化亚锡或铁粉/氯 化铵或锌粉/氯化铵等。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中，乙醛酸为高浓度乙醛酸或其 盐。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。
【文档编号】C07B59/00GK104098521SQ201410358341
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月26日 优先权日:2014年7月26日
【发明者】杨丽君, 李伟, 刘玉敏, 胡巧茹, 颜鸿飞 申请人:威海出入境检验检疫局检验检疫技术中心