一种头孢噻肟钠的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢噻肟钠的制备方法，以头孢噻肟酸为起始原料，与无水醋酸钠反应生成头孢噻肟酸，在此过程中，选择纯化水、丁醇和丙酮为结晶溶剂，控制结晶时的搅拌速度、结晶温度，最终得到的头孢噻肟钠流动性好，可以满足生产中分装的要求，并且所得头孢噻肟钠的各项质量指标均符合药用标准的要求，能够满足临床用药的需要。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术中原料药制备的【技术领域】，具体涉及一种抗生素头孢噻肟钠 的制备方法。 一种头孢噻肟钠的制备方法
【背景技术】
[0002] 头孢噻肟钠是临床常用的抗生素，粉针剂，肌注或静注，用于敏感菌所致的多种感 染。
[0003] 注射用头孢噻肟钠是由头孢噻肟钠原料药经无菌分装得到的，分装的过程全部为 机械操作，装量可根据实际需要进行调节。由于装量是自动控制的，因此机械分装对头孢噻 肟钠原料药的流动性要求较高，流动性差的情况下，头孢噻肟钠的装量偏差较大，导致分装 的不合格品数量过多，不仅生产厂家的成本增大，而且造成了极大的浪费，同时也给患者的 用药带来了安全隐患。流动性差还会导致分装线堵塞，异常停机，无法实现大批量、连续化 无菌分装，另外，机器的检修需要在无菌条件下进行，检修成本很高。
[0004] 头孢噻肟钠原料药流动性差的问题看似简单，但弊端很多，一直困扰着本领域技 术人员，无法得到有效的解决。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的是头孢噻肟钠原料药流动性差的问题，从而克服由于流动性差 所导致的一系列问题。
[0006] 为了实现本发明所述目的，发明人提供了以下技术方案。
[0007] -种头孢噻肟钠的制备方法，以头孢噻肟酸为起始原料，包括以下操作步骤：
[0008] a.控温26_30°C，依次加入纯化水和无水醋酸钠，搅拌，待固体全部溶解后，加入 头孢噻肟酸，搅拌至溶液澄清；
[0009] b.向步骤a所得澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，使用无菌膜进行过滤，所得滤 液备用；
[0010] c.向步骤c所得滤液中加入丁醇，搅拌均匀，控温12-18°c，控制搅拌转速150-180 转/分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30-40分钟；
[0011] d.开启搅拌，控制搅拌转速150-180转/分钟，控温12-18°c，继续流加丙酮；
[0012] e.停加丙酮后，继续搅拌，降温至〇_5°C，养晶50-60分钟；
[0013] f.将步骤e养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥至头孢噻肟钠水 分彡3%即可。
[0014] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤a中纯化水与无水醋酸钠的重量比为10:7。
[0015] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤a中无水醋酸钠与头孢噻肟酸的重量比为 6. 5~7:20〇
[0016] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤c中，所述丁醇与步骤a中纯化水的体积比为 1:1〇
[0017] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤C中，流加丙酮的时间为1-1. 5小时。
[0018] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤d中，继续流加丙酮的体积为步骤a中纯化水体 积的6-7倍。此步骤中丙酮的加入量是根据头孢噻肟钠在混合溶媒中的溶解度以及需要控 制的杂质析出的量要求而确定的。
[0019] 上述头孢噻肟钠的制备方法，步骤d中，继续流加丙酮所用时间为2-3小时。
[0020] 发明人在研究过程中，经过不断地摸索和多次失败，在总结了所有实验结果后认 为，以头孢噻肟酸为起始原料制备头孢噻肟钠，结晶的溶剂、结晶时的搅拌速度是影响头孢 噻肟钠流动性的关键因素，因此本发明所提供的技术方案在选择了合适的结晶溶剂和搅拌 转速的条件下，能够得到流动性较好的头孢噻肟钠原料药，满足分装的要求。
[0021] 本发明所述头孢噻肟钠的制备方法中，以纯化水、丁醇、丙酮的混合溶液作为结晶 溶剂，同时在加入丙酮的过程中控制搅拌速率为150-180转/分钟，制备得到的头孢噻肟钠 测定的休止角是28-32°，流动性较好。
[0022] 本发明所述方法，限定了无水醋酸钠与头孢噻肟酸的重量比，可以确保头孢噻肟 酸反应完全，而无水醋酸钠也不会过量太多，在提高头孢噻肟钠收率的同时不会使其中杂 质的量明显增加。
[0023] 本发明所述方法，限定了步骤c、步骤d中加入丙酮的时间都进行了限定，加的过 快或过慢都会导致细小晶体增加，最终导致头孢噻肟钠流动性变差。控制丙酮的加入用时， 并匀速加入，析出的头孢噻肟钠颗粒大小较均一，流动性更好。
[0024] 在头孢噻肟钠的制备过程中，无水醋酸钠与头孢噻肟酸的反应液可以加活性 炭进行脱色，以便得到色级较低的头孢噻肟钠。活性炭的用量优选头孢噻肟酸重量的 0. 18% -0. 2%，既可以保证脱色效果，又不会损失反应物料，确保收率。
[0025] 本发明所述头孢噻肟钠的制备方法，通过限定结晶溶剂的种类、结晶溶剂的比例 以及结晶时搅拌的转速，最终得到流动性好适于分装的头孢噻肟钠，并且得到的头孢噻肟 钠的质量符合药用标准的要求。
[0026] 本发明使用丁醇和丙酮进行结晶，丁醇能有效溶解色素，降低头孢噻肟钠的色级； 使用丙酮后，与传统使用的丁酯相比，干燥时，头孢噻肟钠的水分能在较短的时间达到合 格；同时该方法的平均重量收率也提高了 1.5%。通过调整制备过程中诸多相关因素，体现 头孢噻肟钠流动性的休止角从45°降低到了 30°左右，流动性大幅度提升，完全能够满足 客户连续化分装的要求。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
[0028] 实施例1
[0029] 控温26°C，向500mL纯化水中加入无水醋酸钠350g，搅拌溶清后，加入头孢噻肟酸 l〇〇〇g，搅拌至溶液澄清，加入2g活性炭脱色lOmin，然后使用无菌膜进行过滤，向滤液中加 入丁醇500mL，搅拌5min，控制搅拌150转/分钟，控温12°C，流加丙酮，观察溶液的变化，当 发现溶液中有固体析出时，停止加入丙酮，停止搅拌，流加丙酮共用时lh，静置养晶30min， 随后，开启搅拌，控制搅拌转速150转/分钟，控温12°C，在2小时内继续流加丙酮3L，丙 酮加完后，将料液降温至〇°C，养晶50分钟，将料液进行抽滤，滤饼用丙酮洗涤三次，放入烤 箱，控温63-65°C，干燥至水分彡3%，得头孢噻肟钠1010g，重量收率为101%。
[0030] 实施例2
[0031] 控温30°C，向4. 64L纯化水中加入无水醋酸钠3. 25kg，搅拌溶清后，加入头孢噻肟 酸l〇kg，搅拌至溶液澄清，加入18g活性炭脱色lOmin，然后使用无菌膜进行过滤，向滤液 中加入丁醇4. 64L，搅拌5min，控制搅拌180转/分钟，控温18°C，流加丙酮，观察溶液的变 化，当发现溶液中有固体析出时，停止加入丙酮，停止搅拌，流加丙酮共用时1. 5h，静置养晶 40min，随后，开启搅拌，控制搅拌转速180转/分钟，控温18°C，在3小时内继续流加丙酮 32. 48L，丙酮加完后，将料液降温至5°C，养晶60分钟，将料液进行抽滤，滤饼用丙酮洗涤三 次，放入烤箱，控温63-65°C，干燥至水分< 3%，得头孢噻肟钠10. 2kg，重量收率为102%。
[0032] 发明人对依照实施例1和实施例2所述方法制备得到的产品进行了检测，结果如 表1所示。
[0033] 表 1 [00341
【权利要求】
1. 一种头孢噻肟钠的制备方法，以头孢噻肟酸为起始原料，其特征在于，包括以下操作 步骤： a. 控温26-30°C，依次加入纯化水和无水醋酸钠，搅拌，待固体全部溶解后，加入头孢 噻肟酸，搅拌至溶液澄清； b. 向步骤a所得澄清溶液中加入活性炭，搅拌脱色，使用无菌膜进行过滤，所得滤液备 用； c. 向步骤c所得滤液中加入丁醇，搅拌均匀，控温12-18°C，控制搅拌转速150-180转 /分钟，流加丙酮，当溶液中有固体析出时，停加丙酮并停止搅拌，静置养晶30-40分钟； d. 开启搅拌，控制搅拌转速150-180转/分钟，控温12-18°C，继续流加丙酮； e. 停加丙酮后，继续搅拌，降温至0_5°C，养晶50-60分钟； f. 将步骤e养晶结束后的料液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，随后干燥至头孢噻肟钠水分
2. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤a中纯化水与 无水醋酸钠的重量比为10:7。
3. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤a中无水醋酸 钠与头孢噻肟酸的重量比为6. 5-7:20。
4. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述丁 醇与步骤a中纯化水的体积比为1: 1。
5. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤c中，流加丙 酮的时间为1-1. 5小时。
6. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤d中，继续流 加丙酮的体积为步骤a中纯化水体积的6-7倍。
7. 根据权利要求1所述的一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，步骤d中，继续流 加丙酮所用时间为2-3小时。
【文档编号】C07D501/02GK104086569SQ201410365593
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月29日 优先权日:2014年7月29日
【发明者】徐永龙, 刘健, 陈英新, 郝金恒, 袁国强, 靳献蕊, 梅玉龙, 李银 申请人:石药集团中诺药业（石家庄）有限公司