以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法
【专利摘要】本发明一种以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其制备方法的步骤为：以去甲基阿齐霉素为原料经过取代、氧化、加成、还原、缩合等反应得到目标化合物，本发明具有抗菌活性强、抗菌谱广、超长半衰期和单次给药完成整个治疗过程等众多优点。
【专利说明】以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药领域，具体涉及一种以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合 物的方法。
【背景技术】
[0002] 呼吸道感染是畜牧业中较难控制的传染病之一，对畜牧业生产危害严重。呼吸道 感染流行时，会给畜牧业生产造成巨大的经济损失。因此，如何防治猪、牛等家畜的呼吸道 感染是兽医和兽药工作者的重要研究课题。由于呼吸道感染一般为多重感染，致病因素多， 病情复杂，因此目前尚无十分有效的预防手段。对动物的呼吸道感染，在寻求生物防治和环 境阻断的同时，药物防治仍然是目前的主要途径。寻求对呼吸道感染有效、安全、广谱、高 效、低残留的新型抗菌药物是兽药研究开发的重要方向。
[0003] 美国辉瑞制药公司于2002年推出泰拉霉素以来，引起了世界各国的普遍重视。欧 洲和美国的研究人员进行了大量体内和体外药理学、毒理学等相关试验。主要探讨泰拉霉 素治疗作用效果、作用特点及其产生机制。同时也在欧洲和美国进行了广泛的临床试验，为 泰拉霉素的研究和应用提供了大量可靠数据。2002年欧洲药物评价署批准泰拉霉素以商品 名Draxxin注射液上市销售，2005年美国FDA也批准了泰拉霉素用于猪和牛上呼吸道感染 的治疗。由于泰拉霉素具有抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药完成 整个治疗过程等众多优点，成为治疗猪和牛呼吸道感染的一线药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供泰拉霉素化合物的制备方法。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案达到的：以去甲基阿齐霉素为原料经过取代、 氧化、加成、还原、缩合等反应得到目标化合物。所述制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述取代反应中所用有机碱为吡陡，甲基吡陡，吡咯，甲基吡咯，四氢吡咯，吗啉，哌啶中 的一种。
[0006] 所述制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述氧化反应中氧化剂为高锰酸 钾，过氧化氢，次氯酸钠中的一种。
[0007] 所述制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述加成反应中体系PH控制范围 为 7. 9-8. 5。
[0008] 所述制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述还原反应中还原剂为硼氢化 钠或硼氢化钾所述制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在于：所述缩合反应反应时间为 4-8小时。
[0009] 本发明具有抗菌活性强、抗菌谱广、超长半衰期和单次给药完成整个治疗过程等 众多优点。
【具体实施方式】
[0010] 第一步：取代反应：
[0011] 将58. 0kg去甲基阿齐霉素（I)加入到500L的反应罐中，加入300L三氯甲烷及 30. 7kg吡啶，冷冻盐水冷却至0°C。在20分钟内加入16. lkg乙酸酐，加料时保持反应液 温度在〇°C左右。搅拌2小时后升温至室温，再搅拌反应12小时。向反应液中加入100L 饱和碳酸氢钠水溶液，2M NaOH水溶液调反应液pH = 8. 5,搅拌10分钟后静置分层，取下 层有机相。有机相用50L水及50L饱和食盐水各洗一次后加入lkg无水硫酸镁干燥，过滤 除硫酸镁。滤液在45°C下减压浓缩后置冷冻干燥盘中，冷冻干燥30小时左右得白色固体
[11] 58. 9kg。
[0012] 第二步：氧化反应：
[0013] 将58. 9kg(II)加入到500L的反应罐中，加入200L异丙醚，在搅拌下于15分钟内 滴加7. 6kg重铬酸钠和8. 3kg硫酸及100L水配成的溶液，温度应保持于25°C。搅拌两小时 后用2M NaOH水溶液调反应液pH = 8. 5,再搅拌10分钟后分取有机相，水相用50L X2异丙 醚洗两次。合并有机相，50L饱和碳酸氢钠溶液洗及50L水分别洗有机相一次。有机相中加 入lkg无水硫酸镁干燥，过滤除硫酸镁。滤液在45°C下减压浓缩后置冷冻干燥盘中，冷冻干 燥30小时左右得白色固体（111)50. 0kg，收率85. 1%。
[0014] 第三步：加成反应：
[0015] 将50. Okg(III)加入500L的反应罐中，再加入200L甲醇，搅拌加入5. 65kg氰化 钠并控制反应温度在5-10°C，滴加稀HCL，在滴加过程中使溶液的pH值控制在8-8. 5之间， 滴加时间约1小时，滴加完再反应45分钟。45分钟后在35°C下减压蒸馏出去甲醇，再加入 200L乙酸乙酯和200L水，在pH为8. 5下分取乙酸乙酯层，乙酸乙酯层中加入lkg无水硫酸 镁干燥，过滤除硫酸镁。滤液在45°C下减压浓缩后置冷冻干燥盘中，冷冻干燥30小时左右 得白色固体（IV)44. 7kg。
[0016] 第四步：还原反应：
[0017] 将44. 7kg(IV)加入到500L的反应罐中，加入180L异丙醚，搅拌并降温至-50°C， 加入12. 0kg硼氢化钾和30L水，在-50°C反应5. 5小时后，加入150L水，减压除去异丙醚， 再加入200L三氯甲烷，在pH为8. 5时萃取有机相，用50LX2水洗涤有机相两次，有机相中 加入lkg无水硫酸镁干燥，过滤除硫酸镁。滤液在45°C下减压浓缩后置冷冻干燥盘中，冷冻 干燥30小时左右得淡黄色固体（V) 35. 3kg。
[0018] 第五步：缩合反应：
[0019] 将35. 3kg(V)加入到500L的反应罐中，加入200L甲醇和100L水，再加入碳酸氢 钠2. 8kg，搅拌至溶解，加入8. lkg溴丙烷，加热回流5小时。减压蒸馏除去甲醇和未反应的 溴丙烷，加入150L三氯甲烷在pH = 8.5萃取，分取有机相，有机相中加入lkg无水硫酸镁 干燥，过滤除硫酸镁。滤液在45°C下减压浓缩后置冷冻干燥盘中，冷冻干燥30小时左右得 淡黄色固体（VI) 31. lkg。
[0020] 本发明的其他优点和变更对于本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，本发 明并不限定于这里表示和描述的特定细节和优选的实施方式。因而，在不脱离由权利要求 书定义的本发明的技术范围或主旨的情况下能够进行各种变更。
【权利要求】
1. 一种以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在于，其制备方 法的步骤为：以去甲基阿齐霉素为原料经过取代、氧化、加成、还原、缩合等反应得到目标化 合物。
2. 如权利要求1所述以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述取代反应中所用有机碱为吡陡，甲基吡陡，吡咯，甲基吡咯，四氢吡咯，吗啉，哌啶中 的一种。
3. 如权利要求1所述以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述氧化反应中氧化剂为高锰酸钾，过氧化氢，次氯酸钠中的一种。
4. 如权利要求1所述以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述加成反应中体系PH范围为7. 9-8. 5。
5. 如权利要求1所述以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述还原反应中还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
6. 如权利要求1所述以去甲基阿齐霉素为原料制备泰拉霉素化合物的方法，其特征在 于：所述缩合反应反应时间为4-8小时。
【文档编号】C07H1/00GK104193789SQ201410373575
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】不公告发明人 申请人:苏赵珍