获得奥洛他定以及中间体的方法
【专利摘要】奥洛他定能够通过包括水解通式（II)化合物的方法而获得，其中Y为01^，其中烷基、（：3工7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或Y为NR2R3，其中化和R3彼此独立地为Ci_C7烷基、芳基、芳烷基，或化和R3连同它们键合的氮原子一起形成3元至7元杂环，在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，上述通式（II)化合物通过包括将6，11-二氢-11-氧代二苯并[b，e]噁庚英-2-乙酸的相应的酯或酰胺与适当的维悌希试剂反应而获得。、N一ch3■/h3c(II)
【专利说明】获得奥洛他定以及中间体的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于获得奥洛他定的酯和酰胺的方法，将其用于制备奥洛他定及其 盐。本发明还涉及一些可用于制备奥洛他定及其盐的中间体。
[0002] 发明背景
[0003] 下述通式的盐酸奥洛他定[(Z)-ll_(3-二甲基氨基亚丙基）_6, 11-二氢二苯并 [b，e]噁庚英-2-乙酸盐酸盐]为组胺Hl受体的选择性拮抗剂，其用于治疗季节性过敏性 结膜炎的眼部典型症状。其也用于过敏性鼻炎和过敏性荨麻疹的对症治疗，以及用于湿疹 和皮炎的治疗。以固体口服药物剂型或作为眼用溶液，能够给予盐酸奥洛他定。
[0004]
【权利要求】
1. 用于获得通式（II)化合物、其溶剂合物或盐的方法，
其中，Y为 OR1，其中R1为C1X7烷基、C3X 7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或 NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C 1-C7烧基、芳基、芳烧基，或R2和R3连同它们键合的 氮原子一起形成3元至7元的杂环； 所述方法包括： a) 在包含有机溶剂的反应介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将通式 (III)化合物与选自（3-二甲基氨基丙基）三苯基卤化鱗及其盐的维悌希试剂反应以获得 通式（II)化合物； 其中Y具有上述含义，
以及 b) 若需要，将所述通式（II)化合物转化为其溶剂合物或盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂为（3-二甲基氨基丙基）三苯基溴 化鱗或其盐。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述维悌希试剂与所述通式（III)化合物的比为每 当量通式（III)化合物1至2当量维悌希试剂。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自金属氢化物、金属醇盐、金属酰胺、具有 大空间体积的酰胺及其混合物。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、乙醇 钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠、双（三甲基甲硅烷基）酰 胺钾及其混合物。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自芳烃溶剂、卤化溶剂、醚、极性非 质子溶剂及其混合物。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二异丙 醚、二叔丁醚、四氢呋喃（THF)、甲基-四氢呋喃（Me-THF)、二噁烷、二甲基甲酰胺（DMF)、二 甲基乙酰胺（DMA)及其混合物。
8. 如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂的反应介质中或在包含甲苯作 为溶剂的反应介质中，将所述金属醇盐用作碱来进行所述维悌希反应。
9. 如权利要求8所述的方法，其中在包含甲苯作为溶剂的反应介质中，将叔丁醇钾用 作碱来进行所述维悌希反应。
10. 如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述反应介质还包含有机极性 非质子共溶剂。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述有机极性非质子共溶剂选自二甲基乙酰胺 (DMA)、二甲基甲酰胺（DMF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、N-甲基吗啉（NMM)及其混合物。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述碱为氢化钠，并且所述介质包含溶剂和有机极 性非质子共溶剂。
13. 如权利要求1所述的方法，其中在包含THF作为溶剂和DM作为有机极性非质子共 溶剂的反应介质中，将金属氢化物用作碱来进行所述维悌希反应。
14. 如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将获得的所述通式（II)化合 物转化为式（I)的奥洛他定、其溶剂合物或盐，
通过以下方法，其包括： a) 将所述通式（II)化合物进行水解， 其中，Y为
OR1，其中R1为C1X7烷基、C3X 7环烷基、芳基、芳烷基或杂环；或 NR2R3，其中R2和R3彼此独立地为C 1-C7烧基、芳基、芳烧基，或R2和R3连同它们键合的 氮原子一起形成3元至7元的杂环； 以及若需要， b) 将获得的所述式（I)化合物转化为其盐或溶剂合物。
15. 用于获得式（IIa)的（Z)-ll-(3-二甲基氨基亚丙基）-6, 11-二氢二苯并[b，e]噁 庚英-2-乙酸异丙酯及其盐的方法， 其包括：
a) 在包含至少有机溶剂的酸性反应介质中，将式（III)化合物与异丙醇反应以获得式 (IIIb)化合物，
b) 在包含有机溶剂的介质中，在碱的存在下，在维悌希反应的条件下，将所述式 (IIIb)化合物与选自（3-二甲基-氨基丙基）-三苯基卤化鱗及其盐的维悌希试剂进行维 悌希反应以获得所述式（IIa)化合物；以及任选地， c) 将所述式（IIa)化合物转化为其盐。
16.化合物，其选自： a) 式（IIIa)的6, 11-二氢-11-氧代二苯并[b，e]噁庚英-2-乙酸二甲基酰胺；
b) 式（IIa)的（11Ζ)-(3-二甲基氨基亚丙基）-6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-乙 酸异丙酯；
和 C)式（IIb)的（11Ζ)-(3-二甲基氨基亚丙基）-6, 11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-乙 酸苄酯
【文档编号】C07D313/12GK104211676SQ201410386655
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2009年7月14日 优先权日:2008年7月16日
【发明者】路易斯·奥克塔瓦·席尔瓦盖撒索拉, 莉迪亚·梅特奥斯博若恩, 安东尼奥·劳润特鲍恩徳-拉森, 路易斯·格瑞多·谷提勒斯富恩特斯 申请人:晶体药物股份公司