一种头孢克肟的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢克肟的合成方法，包括如下步骤：(1)头孢克肟侧链酸硫磷活性酯与7-AVCA发生酰胺化反应，得到所述的头孢克肟甲酯，其中，头孢克肟侧链酸硫磷活性酯的结构如式(Ⅱ)所示；(2)步骤(1)得到头孢克肟甲酯进行水解反应，得到所述的头孢克肟。该合成方法采用了新的MICA活性酯：(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧基碳基亚甲基亚氨基乙酸二乙基磷酰活性酯，得到的副产品二乙基磷酸毒性小，且由于二乙基磷酸是液体，易于除去，同时此路线步骤简单，收率高。
【专利说明】一种头孢克拆的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗菌素的合成方法。
【背景技术】
[0002] 头孢克肟，结构如式（I )所示，产品中一般还含有三个结晶水，为第三代口服 头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，许多产青霉 素酶和头孢菌素酶菌株仍对本品敏感。头孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎 球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌（包括产酶株）、卡他莫拉菌（包括产酶 株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌（包括产酶株）均具良好抗菌作用。头孢克肟在体外 对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙 门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌、丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性，但其临床 有效性尚未确立。本品对葡萄菌抗菌作用差，对铜绿假单胞菌、肠杆菌属、脆弱拟杆菌、梭菌 属等无抗菌作用。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染口服药 物。
[0003]
【权利要求】
1. 一种头孢克肟的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： ⑴头孢克肟侧链酸硫磷活性酯与7-AVCA发生酰胺化反应，得到头孢克肟甲酯； 所述的头孢克肟侧链酸硫磷活性酯的结构如式（II )所示：
所述的7-AVCA的结构如式（III)所示：
(2)步骤⑴得到头孢克肟甲酯进行水解反应，得到所述的头孢克肟。
2. 根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的酰胺 化反应在有机溶剂和碱性水溶液的混合体系中进行。
3. 根据权利要求2所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的有机 溶剂为四氢呋喃。
4. 根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的酰胺 化反应在亚硫酸氢钠的作用下进行。
5. 根据权利要求1?4任一项所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（1)中的 酰胺化反应完成之后，进行如下后处理： 向反应液中加入乙酸丁酯充分萃取后，分出的水相含有头孢克肟甲酯，直接进入步骤 (2)进行水解。
6. 根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的水解 反应在无机碱的作用下进行，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钠中的至少一 种。
7. 根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的水解 反应完成之后，进行如下后处理： 调节反应液的pH为4. 5?5,然后加入异丁醇，再调节pH至2. 0-2. 5,在-5°C?0°C结 晶，滤出的固体经洗涤、干燥后得到所述的头孢克肟。
8. 根据权利要求1所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，所述的头孢克肟侧链酸 硫磷活性酯的制备方法如下： 在三正丁胺的作用下，MICA与二乙基硫代磷酰氯进行反应得到所述的头孢克肟侧链酸 硫憐活性醋。
9. 根据权利要求8所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，制备头孢克肟侧链酸硫 磷活性酯的反应在催化量的三乙烯二乙胺的作用下进行。
10. 根据权利要求8或9所述的头孢克肟的合成方法，其特征在于，制备头孢克肟侧链 酸硫磷活性酯的反应在二氯甲烷中进行，反应完成之后，减压除去二氯甲烷得到的浓缩物 直接进入步骤（1)进行所述的酰胺化反应。
【文档编号】C07D501/12GK104193765SQ201410394997
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】厉昆, 任红阳, 马向红, 陈治, 葛政亮, 陈亮 申请人:浙江普洛得邦制药有限公司