二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，包括以下步骤：1)将2,4,6-三氯三嗪或2,4,6-三氯嘧啶与吗啉反应，得到化合物A；2)将2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制备成硼酸酯类化合物B；3)在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流反应，然后蒸出溶剂，分离得到二取代苯甲酰胺类化合物。本发明提供的二取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性及制备抗肿瘤药物制剂的用途。
【专利说明】二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物【技术领域】，具体涉及一种二取代苯甲酰胺类化合物及其合 成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近20年来，我国恶性肿瘤的发病率和 死亡率不断上升，肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，死亡约160 多万，在治患者600万人以上。
[0003] 目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程 度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物 容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重 要意义。
[0006] 文献 ACS Med. Chem. Lett. 2011，2, 774 - 779 报道，BKM120 具有很好的抑制激酶 PI3K的活性，动物实验证明其具有很好的抗肿瘤活性，但是，BKM120合成试剂昂贵，合成产 率低。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种二取代苯甲酰胺类化合物及其合成方法和应用，该二 取代苯甲酰胺类化合物具有抗肿瘤活性，其合成原料易得、方法简单、环境友好，因而适于 应用抗肿瘤药物的制备。
[0008] 本发明是通过以下技术方案来实现：
[0009] -种二取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式如下式：
[0010]
【权利要求】
1. 一种二取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下式：
其中，R为羟基、甲氧基、苄氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或氢，R取代基连接在苯环的 2-位或3-位；X为CH或N。
2. -种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 将2, 4, 6-三氯三嗪或2, 4, 6-三氯嘧啶与吗啉反应，得到化合物A ; 2) 将2-取代-5-溴苯甲酰胺或3-取代-5-溴苯甲酰胺制备成硼酸酯类化合物B ; 3) 在PdCl2(dppf)催化下，将化合物A、硼酸酯类化合物B与碱金属盐在溶剂中混合， 在氮气保护下搅拌回流反应，然后蒸出溶剂，分离得到二取代苯甲酰胺类化合物；其中，化 合物A和硼酸酯类化合物B的反应摩尔比为（1:1)?（2:1)。
3. 根据权利要求2所述的一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所 述化合物A为2, 4-二吗啉基-6-氯嘧啶或2, 4-二吗啉基-6-氯三嗪；所述硼酸酯类化合 物B为2-甲氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，2-苄氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，3-甲 氧基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺，3-三氟甲基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺或3-三氟甲氧 基-5-硼酸频哪醇酯苯甲酰胺。
4. 根据权利要求2所述的一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所 述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺或水中的一种或几种，且每 摩尔化合物A加入的溶剂用量为5?10L。
5. 根据权利要求2所述的一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于， 所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，该碱金属盐与化合物A的摩尔比为 (1:1)?（3:1)。
6. 根据权利要求2所述的一种二取代苯甲酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所 述的搅拌回流反应的时间为2?10h。
7. 权利要求1所述的二取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑 制人乳腺癌细胞MCF-7药物制剂中的应用。
9. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的二取代苯甲酰胺类化合物在制备抑 制人结肠癌细胞HCT116药物制剂中的应用。
10. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，将二取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成 片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂；其中，每片或粒或支制剂中含有10?500mg的二取代苯 甲酰胺类化合物； 所述的辅料为稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂或矫味剂中的一种或几种。
【文档编号】C07D251/18GK104151256SQ201410401139
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日
【发明者】于燕, 王晓朦, 张三奇, 胡森科, 吕社民, 梅其炳 申请人:西安交通大学