度洛西汀手性中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种度洛西汀手性中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，属于药物合成【技术领域】。本发明在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺在溶剂中与硼化合物反应，然后生成物经过氧化还原得到(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺。本发明简单易行，制备的目标产物收率高，光学纯度高，提纯难度小，适合放大生产研究。
【专利说明】度洛西汀手性中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种度洛西汀手性中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸度洛西汀(duloxetine，以下简称为度洛西汀)是礼来公司研制的一种抗抑郁药，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，于2004年8月在美国上市。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故度洛西汀可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。
[0003]度洛西汀自2004年在美国首次上市后，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症以及缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种神经病学相关疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，加之疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应小，故得到临床的迅速和广泛接受，2012年的全球销售额已近50亿美元。度洛西汀目前还在进行多项用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢性腰痛等的研究，未来临床用途可望得到进一步的扩展，市场潜力巨大，值得临床和市场关注。
[0004](S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1_丙胺(I)是合成度洛西汀的关键中间体。目前多采用化学拆分法，CN1747947采用手性酸作为拆分剂制备I，其主要缺点在于化学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50%，这就造成原料利用率低，至少有一半的异构体无法回收利用，化合物循环利用度较低，不符合绿色化学和原子经济学的要求。
[0005]不对称合成也见于制备度洛西汀中间体，CN101104614利用手性催化剂不对称还原羰基成羟基，主要缺点在于得到的手性中间体旋光值低，并且催化不对称加氢反应危险性较大，对装置设备的要求较高，不易放大生产。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种度洛西汀手性中间体的制备方法，其简单易行，制备的目标产物收率高，光学纯度高，提纯难度小。
[0007]本发明所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，包括以下步骤:
[0008]
ORvOH nOH
IIU mIVI
[0009](I)在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III ；
[0010](2)化合物III与氧化剂反应，得到化合物IV ；
[0011](3)化合物IV与还原剂反应，得到目标产物(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)_1_丙胺⑴。
[0012]步骤(1)中，手性催化剂和铜盐在碱存在下反应生成铜配合物，然后铜配合物和反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III。
[0013]所述手性催化剂为手性氮杂环卡宾配体V或VI，V和VI结构式如下:
[0014]
【权利要求】
1.一种度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
(1)在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)_巴豆酰胺II在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III ； (2)化合物III与氧化剂反应，得到化合物IV； (3)化合物IV与还原剂反应，得到目标产物⑶-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)_1_丙胺I。
2.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:手性催化剂为手性氮杂环卡宾配体V或VI，V和VI的结构式如下:
3.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:硼化合物为有机硼酸或有机硼酸酯。
5.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:碱为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:铜盐为三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氧化亚铜。
7.根据权利要求1-6任一所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)_巴豆酰胺、碱、铜盐、硼化合物与手性催化剂的摩尔比分别为20:1 ~1000:1,1:1 ~3:1,1:1 ~1:3,20:1 ~1000:1 ;每克反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)_巴豆酰胺所用溶剂量为5ml~30ml。
8.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:步骤(1)中反应温度为-10°C~80°C ;反应时间为2~12小时。
9.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所用氧化剂为过硼酸钠或质量浓度为10~30%的过氧化氢。
10.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所用还原剂为四氢铝锂或硼烷。
【文档编号】C07D333/20GK104130239SQ201410404999
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月16日 优先权日:2014年8月16日
【发明者】苗得足, 赵磊, 胡清文, 曹燕 申请人:瑞阳制药有限公司