一种利伐沙班杂质的合成方法
【专利摘要】本发明为一种利伐沙班杂质的合成方法，涉及一种利伐沙班杂质乙酰草酰胺的合成方法，所述方法包含以下步骤：(1)化合物I和化合物II反应得到中间体III；(2)将步骤(1)制得的中间体III与CDI反应得到中间体IV；(3)将步骤(2)制得的中间体IV与甲胺反应得到中间体V；(4)将步骤(3)制得的中间体V与乙酰氯反应得到目标化合物TM；本发明首次定向设计并合成利伐沙班杂质乙酰-草酰胺，合成路线合理，原料易得，操作简单易行，收率高，纯度高。
【专利说明】一种利伐沙班杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药【技术领域】，特别涉及一种利伐沙班杂质乙酰草酰胺的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto)，化学名称为5_氯-N-(((5S)_2_氧 代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺，结构 式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种化合物TM的制备方法，其特征在于，包含以下步骤： (1) 化合物I和化合物II反应得到中间体III ; (2) 将步骤⑴制得的中间体III与CDI反应得到中间体IV ; (3) 将步骤（2)制得的中间体IV与甲胺反应得到中间体V ; (4) 将步骤（3)制得的中间体V与乙酰氯反应得到目标化合物TM;
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)、步骤（2)、步骤（3)和步骤 (4)的反应温度为-20?150°C。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)、步骤（2)、步骤（3)和步骤 (4)中的溶剂选自：乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮、二氯甲烷和水中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤⑴中化合物I和化合物II反 应得到中化合物III，化合物I和化合物II的摩尔比为1 : 0. 5?1 : 5。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中化合物III与CDI反应 得到中化合物IV，化合物III与⑶I的摩尔比为1 : 0. 5?1 : 10。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤⑶中化合物IV与甲胺反应得 到中间体V，化合物IV的与甲胺的当量比为1 : 0.5?1 : 10,所描述的甲胺为甲胺、甲胺 水溶液、甲胺乙醇溶液等各种溶剂和各种含量。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4)中化合物V与乙酰氯反应 得到目标产物TM，化合物V的与乙酰氯的摩尔比为1 : 0. 5?1 : 5。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)、步骤（2)、步骤（3)和步骤 (4)的反应如下： 20-25°C下，将25g化合物I投到500mL三口反应瓶中，加入异丙醇150mL，开始搅拌， 加入化合物II 34. 36g，85±5°C回流反应24h，用展开剂为DCM :MeOH :氨水=20:1:0. 1的 TLC点板显示反应进度，反应完成后，降温至25±5°C有大量白色固体析出，过滤，滤饼用异 丙醇洗80mLX2,抽干，收集滤饼，在50±5°C干燥12h得到化合物III ; 在20-25°C下，将42g化合物III加入到500mL三口瓶中，加入在100mL甲苯溶解，再加 入Ν，Ν' -羰基二咪唑24. llg到体系中，体系加热到110 ±5°C回流反应5h，用展开剂为二氯 甲烧：甲醇：氨水=20:1:0.的TLC检测反应，反应完全后，降至室温°C,加入乙醇50mL,搅 拌30min，过滤除去母液，收集滤饼50°C鼓风烘干12小时，得利化合物IV ; 20-25°C下，42g化合物IV加入到500mL三口反应瓶中，加入150mL无水乙醇，开启搅 拌，加入甲氨水溶液24. 38g，80°C回流反应lh，用展开剂为DCM:MeOH:氨水=20:1:0. 1的 TLC检测反应，反应完全后，降温至40°C ±5°C加入50mL盐酸乙醇溶液，控制温度保持在 30 ± 5 °C，析出大量白色，降至20-25 °C，过滤，60mL X 2无水乙醇洗，50 ± 5 °C烘干得到化合 物V ; 取50mL单口反应瓶，加入lg化合物V，加入10mL丙酮溶解，降体系降温至0-5°C，滴加 乙酰氯0. 94g，温度控制在0-5°C，加毕，用展开剂为DCM:MeOH:氨水=20:1:0. 1的TLC监 控反应完全，继续搅拌15min，体系过滤，5mLX2丙酮洗，5mLX2正己烷洗，抽干，以体积比 为1:1的二氯甲烷和甲醇为溶剂溶解后过200目硅胶柱，用该溶剂作为洗脱液洗脱，收集洗 脱液，旋蒸至干得白色固体粉末，加入10mL正己烧，过滤，10mL正己烷洗，抽干，25±5°C真 空干燥12h得化合物TM。
9. 化合物TM，结构如下：
10. 权利要求9所述的化合物在利伐沙班质量控制中的应用。
【文档编号】C07D413/10GK104193737SQ201410409527
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月19日 优先权日:2014年8月19日
【发明者】陈文辉, 王景全, 陶秀梅, 吕帅, 韩平 申请人:吉林省东盟制药有限公司, 北京诺康达医药科技有限公司