具有抑制脲酶活性的金属配合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种具有抑制脲酶活性的金属配合物及其制备方法和用途，属于有机合成【技术领域】。所述的配合物是以2,3-二氢-1,4-苯并二氧-6-羧酸和1,10-邻二氮杂菲为配体，金属离子为中心离子的配合物，金属离子为铜离子或镍离子；金属离子为铜离子时，其分子式为[Cu(C9H7O4)(C12H8N2)2].ClO4；金属离子为镍离子时，其分子式为[Ni2(C9H7O4)2(C12H8N2)2(COH3)2].[ClO4]2。本发明所提供的配合物具有很强的抑制脲酶活性，可以作为脲酶抑制剂，且其制备方法简单易行，易于实现。经测试发现，体系的脲酶的活力单位为10kU/L时，铜配合物抑制脲酶的IC50值为0.14μM，镍配合物抑制脲酶的IC50值为0.065μM，阳性对照N-羟基乙酰胺IC50值为7.5μM。因此，本发明的配合物抑制脲酶活性均优于阳性对照，是一种很好的脲酶抑制剂。
【专利说明】具有抑制脲酶活性的金属配合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有抑制脲酶活性的金属配合物及其制备方法和用途，属于有机 合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp)能诱发人类的慢性胃炎、消化性溃瘍、胃 黏膜相关性淋巴样组织淋巴瘤、肠性胃癌。世界卫生组织WHO已将Hp列为人类胃癌的I类 致癌原。Hp能在胃内存活，得益于它有高活性脲酶，脲酶可以将尿素催化水解为氨和二氧化 碳，形成的氨云保护层可以使幽门螺旋杆菌在胃酸环境下生存，能抑制脲酶的物质对Hp在 胃中定植是不利的，因此开发脲酶抑制剂具有重要意义。
[0003] 目前常用的脲酶抑制剂都是有机物小分子，大多存在有效抑制时间短，效率低，有 普遍耐药性等缺点。脲酶对金属离子非常敏感，但金属离子毒性较大，吸收差，使其应用受 到了一定的限制。如果以具有生物活性的有机小分子和金属离子反应，合成配合物，可以提 高大大降低金属离子的毒性，改善其吸收性。
[0004] 配合物的合成中，第二配体的引进，能改变配合物的结构及其生物活性，为寻找高 效低毒的配合物提供了更多可能，是药物开发的重要手段。
[0005] 因此引入不同的有机小分子，和金属盐反应从而制备配合物，是获得高效、低毒及 吸收性能好的脲酶抑制剂的重要手段。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种具有抑制脲酶活性的金属配合物，其对脲酶抑制作用 强，本发明同时提供其制备方法和用途。
[0007] 本发明以具有一定的抗菌抗炎活性的2, 3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸（CAS 号：4442-54-0)为配体，引进含氮的小分子1，10-邻二氮杂菲（CAS号：66-71-7)为第二配 体，分别和铜盐及镍盐反应，制备了两种配合物，培养了其单晶，利用单晶X射线衍射仪对 其结构进行了表征，并测试了配合物的抑制脲酶活性。2, 3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-羧 酸、1，10-邻二氮杂菲结构如下：
[0008]
【权利要求】
1. 一种具有抑制脲酶活性的金属配合物，其特征在于：以2, 3-二氢-1，4-苯并二噁 烷-6-羧酸和1，10-邻二氮杂菲为配体，金属离子为中心离子的配合物，金属离子为铜离子 或镍离子； 金属尚子为铜尚子时，其分子式为[Cu(C9H704) (C12H8N2)2]. C104 ; 金属尚子为镍尚子时，其分子式为[Ni2(C9H704) 2 (C12H8N2)2(C0H3) 2]. [C104]2。
2. -种权利要求1所述的具有抑制脲酶活性的金属配合物的制备方法，其特征在于： 金属离子为铜离子时，该方法包括以下步骤：将2, 3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸、 1，10-邻二氮杂菲和&1((：104)2*6!1 20按照摩尔比2:1:1，溶解于溶剂中制得。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将2, 3-二氢-1，4-苯并二噁 烷-6-羧酸和等摩尔的KOH于烧杯中，加入甲醇溶解，在室温下将混合物搅拌20-30min， 然后加入Cu(C10 4)2 · 6H20,再加入乙醇和丙酮的混合溶液或者丙酮或者乙腈，最后加入 1，10-邻二氮杂菲乙醇溶液，混匀后用封口膜封口，并在封口膜上开孔，静置15-20天制得。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于： 加入乙醇和丙酮的混合溶液时，体系中的甲醇、乙醇、丙酮的体积比为1:1:1 ; 加入丙酮时，体系中的甲醇、丙酮的体积比为2:1 ; 加入乙腈时，体系中的甲醇、乙腈的体积比为1:2。
5. -种权利要求1所述的具有抑制脲酶活性的金属配合物的制备方法，其特征在于： 金属离子为镍离子时，该方法包括以下步骤：将2, 3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-羧酸、 1，10-邻二氮杂菲和高氯酸镍分别溶解于溶剂中，于试管中分层放置，扩散制得。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：2, 3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-羧 酸和等摩尔的KOH用二氯甲烷溶解，甲醇助溶，与1，10-邻二氮杂菲混合，置于试管下层，二 氯甲烷和甲醇混合溶液置于试管中间层，Ni(C10 4)2*6H20的甲醇溶液置于试管上层，封口静 置，扩散15-20天制得。
7. -种权利要求1所述的具有抑制脲酶活性的金属配合物的用途，其特征在于：作为 脲酶抑制剂使用。
【文档编号】C07F15/04GK104151331SQ201410415049
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月21日 优先权日:2014年8月21日
【发明者】朱海亮, 盛桂华, 胡晓明, 薛迪, 王存芳, 王娟, 刘志海, 杜志云 申请人:山东理工大学