流感病毒抑制剂及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种流感病毒抑制剂及其应用，流感病毒抑制剂包括化学式Ι表示的化合物或其药学上可接受的盐，化学式Ι如下所示：其中，X为N或CH，Y为NH、N(R2)、S或O，Z为N或CH，W为O、NH或省略，R1为H、F、Cl、Br、I、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，R2为C1～C6的烷基。这种流感病毒抑制剂具有上述化学式Ι，不同于NAIs，同时根据具体实施例中的实验数据可以看出，这种流感病毒抑制剂具有抗流感病毒活性。这种新型流感病毒抑制剂不仅可能被有效的用于治疗对NAI产生耐药型的流感病毒，或者可以和NAIs一起的联合使用来有效地预防和治疗流感。
【专利说明】流感病毒抑制剂及其应用 【【技术领域】】
[0001] 本发明涉及流感病毒治疗领域，尤其涉及一种流感病毒抑制剂及其应用。 【【背景技术】】
[0002] 早在2009猪流感病毒A H1N1的出现再一次给了一个警示：流感病毒的新菌株可 能在一个意想不到的时刻在全世界传播，η在2011被鸟类流感病毒感染的病人又在中国 的香港和深圳被鉴定。 3后来2013年三月，一种新型的禽流感病毒A Η7Ν9类在中国被发现。 4因此流感病毒的预防和治疗对于保护公共健康具有重要意义。
[0003] 控制新发流感病毒株的最有效的方法是使用抗流感病毒的药物，因为安全有效的 疫苗需要数月的时间才能被开发出来，这将导致疫苗滞后于流感病毒的传播。目前，市场上 主流的治疗流感病毒感染的药物是神经氨酸苷酶抑制剂（NAIs)，例如奥司他韦、扎那米韦 和帕拉米韦。 5^9NAIs结合到神经氨酸苷酶的活性位点，这是A型和B型流感病毒的主要表 面抗原，然后抑制新产生的流感病毒从感染细胞中释放。 1然而，神经氨酸苷酶活性位点 发生突变可能削弱NAIs和神经氨酸酶的结合能力。其中一个突变相当频繁的位点是神经 氨酸酶第274位的组氨酸。 12~当第274位组氨酸突变为酪氨酸或者其他的氨基酸时，NAIs 不再紧密结合到神经氨酸苷酶，所以突变的流感病毒产生耐药性。由于耐药性流感病毒的 频繁出现，现有的NAI药物因为长期的使用而导致部分流感病毒对其产生耐药性，因此必 须开发新型的流感病毒抑制剂来预防和治疗流感在人类中传播。
[0004] 涉及的文献资料如下：
[0005] K G. J. D. Smith, D. Vijaykrishn, J. Bahl, S. J. Lycett,M. Worobey, 0. G. Pybus, S. K. Ma, C. L. Cheung, J. Raghwani, S. Bhatt, J. S. M. Peiris, Y. Guan and A. Rambaut，Nature2009, 459, 1122.
[0006] 2λ K. Nalluswami, A. Nambia, L. Perrianne, M. Moll, J. Lute and 0· Simwale，MMWR，Morbidity Mortality WklyRep2011，60, 1213.
[0007] 3、Global animal epidemic situation review in2011. China Journal of Animal QuArantine2011,28(12)，82.
[0008] 4、R. Gao, B. Cao and Y. Hu，N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1888.
[0009] 5、F. Hayden，Clin Infect Dis. 2009, 48 (Suppll)，S3.
[0010] 6、I. M. L Ago ja，E. De Clercq，Med. Res. Rev. 2008, 28, 1.
[0011] 7λΜ. von Itzstein, Nat. Rev. Drug Discovery2007, 6, 967.
[0012] 8、Η. P. Hsieh andj. T. Hsu，Curr. PhArm. Des. 2007, 13, 3531.
[0013] 9λΕ. De Clercq E, Nat. Rev. Drug Discovery2006, 5, 1015.
[0014] 10Λ P. Palese and R. W. Compans, The Journal of General Virologyl976, 33, 159.
[0015] IK C. Liu,M. C. Eichelberger, R. W. Comp an s and G. M. Air, Journal of Virologyl995, 69,1099.
[0016] 12λ L. V. Gubareva, L. Kaiser, Μ. N. Matrosovich, Y. Soo-Hoo and F. G. Hayden, J. Infect. Dis. 2001，183, 523.
[0017] 13、A. Moscona，N. Engl. J. Med. 2009, 360, 953.
[0018] 14、F. Carrat and A. Flahault，Vaccine2007, 25, 6852.
[0019] 15、J. Treanor，N. Engl. J. Med. 2004, 350, 218. 【
【发明内容】
】
[0020] 基于此，有必要提供一种不同于NAIs的流感病毒抑制剂及其应用。
[0021] 一种流感病毒抑制剂，包括化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，化学 式I如下所示：
[0022]
【权利要求】
1. 一种流感病毒抑制剂，包括化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，化学式 I如下所示：
其中，X为N或CH，Y为NH、N (R2)、S或0, Z为N或CH，W为0、ΝΗ或省略，R1为H、F、C1、 Br、I、Q?C4的烧基或Q?C4的烧氧基，R2为Q?C6的烧基。
2. 如权利要求1所述的流感病毒抑制剂，其特征在于，X为N，Y为NH、N(R2)、S或0, Z 为N，W为0。
3. 如权利要求1或2所述的流感病毒抑制剂，其特征在于，R1为H，R2为叔丁基。
4. 一种流感病毒抑制剂组合物，其特征在于，包括： 化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及 药学上可接受的载体； 化学式I如下所示：
其中，X为N或CH，Y为NH、N (R2)、S或0, Z为N或CH，W为0、ΝΗ或省略，R1为H、F、C1、 Br、I、Q?C4的烧基或Q?C4的烧氧基，R2为Q?C6的烧基。
5. 如权利要求4所述的流感病毒抑制剂组合物，其特征在于，X为N，Y为NH、N(R2)、S 或0，Z为N，W为0。
6. 如权利要求4或5所述的流感病毒抑制剂组合物，其特征在于，R1为H，R2为叔丁基。
7. -种流感病毒抑制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化学式I 表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，一起配制； 化学式I如下所示：
其中，X为N或CH，Y为NH、N(R2)、S或0，Z为N或CH，W为0、ΝΗ或省略，R1为H、F、C1、 Br、I、Q?C4的焼基或Q?C4的焼氧基，R2为Q?C6的焼基。
【文档编号】C07D401/12GK104193728SQ201410424614
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】王国新 申请人:北京大学深圳研究生院