尼泰达尼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种尼泰达尼(Nintedanib，I)的制备方法，其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】尼泰达尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 用于治疗特发性肺纤维化的药物尼泰达尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 尼泰达尼（Nintedanib)是由德国勃林格殷格翰公司炬Oe虹inger Inge化eim)开 发的一种口服H联血管激酶抑制剂，可同时阻断H种生长因子受体；血管内皮生长因子受 体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。该些受体的阻断，可能导致血管 生成的抑制，从而在抑制肿瘤生长中起着关键作用。该药于2014年7月被美国FDA首次 授予"突破性治疗药物"的地位，用于治疗特发性肺纤维化，其己焼賴酸盐制剂的商品名为 Vargatef。因该药还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为"尼泰达尼"。 [000引尼泰达尼（Nintedanib)的化学名为；（Z)-{l-[4-(N-((4-甲基脈嗦-1-基）-甲基 撰基）-N-甲基-氨基）苯氨基]-1-苯基-亚甲基} -2-氧代-2, 3-二氨-IH-剛巧-6-駿 酸甲醋（I)，其结构式为：
【权利要求】
1. 一种尼泰达尼（Nintedanib，I)的制备方法，
其制备步骤包括：4_(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯发 生缩合反应得到（E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲 酯，（E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯与N-(4-氨 基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺在缚酸剂的作用下发生取代反应生 成⑵-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺基苯胺）苯亚甲基]乙酸R 酯-2-基}-3_硝基苯甲酸甲酯，（Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺基 苯胺）苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}_3_硝基苯甲酸甲酯依次经还原和环合反应制得尼泰 达尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯中的R为甲基、乙基、1-10个碳原 子的脂肪烃基、苯基或苄基。
2. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-(乙 酸R酯-2-基）-3-硝基苯甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯的投料摩尔比为：1 : 1-10。
3. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的原料 (E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基）乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯 基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺的投料摩尔比为1 : 0.5-1.5。
4. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为三 乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾。
5. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的温度为50? KKTC。
6. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为铁 粉、锡粉、锌粉、铝粉、水合肼、保险粉、氯化亚锡、硫化钠或氢气。
7. 如权利要求6所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为氢 气时，使用的催化剂为钯炭、钼炭、氢氧化钯炭或雷尼镍。
8. 如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为50? 150。。。
【文档编号】C07D209/34GK104262232SQ201410455826
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月9日 优先权日:2014年9月9日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农