一种制备ml264关键中间体的方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备ML264关键中间体的方法，以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料，经过一步反应合成ML264关键中间体，该方法所用试剂为实验室常用试剂，且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，且反应操作简单，易于处理，可以大量获得ML264关键中间体，以供医药研发的使用。
【专利说明】-种制备ML264关键中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种制备ML264关键中间体的方法。
【背景技术】
[0002] KLF5,又称为BTEB2和IKLF，属于KLF家族。它作为一个基本的转录因子，调控着 很多重要靶基因，如细胞周期蛋白B，cyclinDl，FGF-BP以及TOGFA等。KLF5在细胞周期调 控，细胞凋亡，分化和迁移中具有不可或缺的作用。大量研究结果充分证实KLF5在在多种 肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤的增殖，是一个潜在的治疗靶标。因此在细胞内及动物体内 抑制KLF5将有效抑制这些肿瘤细胞增殖，抑制KLF5的小分子有可能发展成为新型的抗肿 瘤药物。
[0003]VincentW.Yang课题组采用超高通量筛选（μHTS)策略，同时在KLF5缺陷IEC-6 结肠癌细胞中采用细胞毒性计数的筛选方法来排除假阳性结果，最终发现并确认了一系列 具有KLF5特定活动的小分子化合物库。研究人员评价了这些苗头化合物及其类似物，确 定这些小分子的活性，选择性和作用机制，建立必要的检测方法(如免疫印迹，毒性评价， 和细胞周期的研究)。该团队最终将工作重点放在其中一类KLF5抑制剂：ML264,编号为 CID510003603,SID117686865,SR-03000002171。ML264 具有较高活性（增殖DLD-I细胞： IC5tl= 29nM;基于细胞的荧光素酶检测：IC5tl = 81nM)。它在ICE-6控制细胞株中没有活 性(细胞毒性的IC5tl > 50μM，100μM，观察到只有〈50%抑制)。在挑选的47个激酶的检 测结果表明。ML264不抑制与KLF5途径相关的激酶。Westernblot分析表明，ML264显著 降低KLF5的表达。
[0004]ML264的结构式：.：...βI;S ?,其化学性质稳定，不与谷胱甘 Cl' . H 0 肽反应，具有适当的水溶性，在小鼠，大鼠和人肝微粒体中很稳定，具有良好的类药性， 且不抑制CYP酶。由于其高活性和选择性，ML264是一个很好的先导化合物，可用于 原位研究，阐明KLF5在细胞增殖和肠上皮细胞肿瘤形成的调节作用。但是这类化合 物仍然有待进一步研究的地方：其中砜基结构片段合成非常困难，合成过程如下所示：
【权利要求】
1. 一种制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：以四氢噻喃-4-酮1，1-二氧化物 为起始原料，经一步反应制得ML264关键中间体：
2. 根据权利要求1所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤： (1) 将四氢噻喃-4-酮1，1-二氧化物与三乙酰氧基硼氢化钠溶解于有机溶剂中，室温 下加入催化剂，混匀后再继续搅拌反应48小时，得到淡黄色液体； (2) 在淡黄色液体中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后加入萃取剂； (3) 经旋干得粗产物； (4) 粗产物经过柱、旋干，得到高纯度的ML264关键中间体。
3. 根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的有机溶 剂为甲胺的甲醇溶液。
4. 根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的催化剂 为乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
5. 根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：所述的萃取剂 为二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
6. 根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：过柱所用的有 机溶剂为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
7. 根据权利要求5或6所述的制备ML264关键中间体的方法，其特征在于：二氯甲烷 与甲醇的体积比为10:1。
【文档编号】C07D335/02GK104262322SQ201410463337
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】陈海军, 郑小梅, 王旋旋, 胡子旋, 高瑜 申请人:福州大学