一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿奇沙坦中间体化合物，具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。该晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：α＝95.459(11)°，β＝106.226(11)°，γ＝116.524(8)°，晶胞体积为本发明采用相对简单的结晶方法，通过用单一溶剂重结晶，得到的中间体纯度达到99％以上，以此继续合成的阿奇沙坦提纯过程大大简化。
【专利说明】-种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 血管紧张素 II受体拮抗剂（ARBs)是国际最新推荐的抗高血压药物，其疗效强，没 有咳嗽副作用，作用时间长，患者耐受性好，并且应用剂量小，谷峰比值高。
[0003] 日本武田制药公司（Takeda)研发的阿齐沙坦（azilsartan)是新一代选择性ATI 亚型血管紧张素 II受体拮抗剂类抗高血压药，它与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)类降 压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，市场前景十分广阔。
[0004] 由阿奇沙坦甲酯I水解制备阿奇沙坦是最常用的方法之一。但目前为止，未发现 阿奇沙坦中间体化合物I的晶型和晶体制备方法的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型及其晶体的制备方法。 本发明通过溶剂缓慢挥发法得到阿奇沙坦中间体化合物I的晶体，通过重结晶得到其稳定 的晶型，其制备方法简单，晶型稳定性高，得到的中间体纯度达到99%以上，对制备高纯度 的阿奇沙坦有显著效果。
[0006] 本发明所述的阿奇沙坦中间体化合物I，其结构式为：
[0007]
【权利要求】
1. 一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型，其特征在于：所述的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2 Θ在8. 059±0. 2 °，9. 819±0. 2 °， 10. 840±0. 2 °，13. 520±0. 2 °，15. 000±0. 2 °，15. 280±0. 2 °，16. 201±0. 2 °， 17. 121±0. 2 °，18. 221±0. 2 °，19. 619±0. 2 °，20. 420±0. 2 °，21. 100±0. 2 °， 21.520±0. 2 °，22. 679±0. 2 °，23. 139±0. 2 °，24. 521±0. 2 °，25. 061±0. 2 °， 26. 880±0. 2°处具有特征峰。
2. 如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法，其特征在于：所 述的制备方法为重结晶法，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与无水乙醇以l:8-30g/mL 的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后,停止 加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。
3. -种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型，其特征在干：所沭的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2 Θ在8. 079±0. 2 °，9. 819±0. 2 °， 10. 602±0. 2 °，10. 840±0. 2 °，13. 500±0. 2 °，14. 960±0. 2 °，15. 300±0. 2 °， 15. 661±0. 2 °，16. 220±0. 2 °，17. 121±0. 2 °，17. 820±0. 2 °，18. 201±0. 2 °， 19. 038±0. 2 °，19. 620±0. 2 °，20. 418±0. 2 °，21.099±0. 2 °，21.620±0. 2 °， 22. 660±0. 2 °，23. 139±0. 2 °，24. 520±0. 2 °，25. 040±0. 2 °，26. 881±0. 2 °， 27.381±0.2。，28.659±0.2。，29.639±0.2。，33.361±0.2。处具有特征峰。
4. 如权利要求3所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法，其特征在于：所 述的制备方法为重结晶法，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与乙酸乙酯以l:8-30g/mL 的比例混合,搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后,停止 加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。
5. -种阿奇沙坦中间体化合物I的晶体，其特征在于：所述的化合物的结构式为
所述的晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为， a = 13,662(5) A, b ￡= 14.928(6) A, c = 15.356(10) A, α = 95.459 (1 1) 。，β = 106. 226(11)°，γ = 116. 524(8)°，晶胞体积为2601(2} A3;晶胞的不对称单位中包含两 分子构象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶剂，分子间通过N-H· ·· N键的作用连接 并堆积，两个构象不同的阿奇沙坦中间体化合物I分子中苯并咪唑环与相邻苯环间的二面 角分别为86. 1Γ和79. 59°，两个相连苯环间的二面角分别为50. 79°和43.98°，5-氧 代-1，2, 4-噁二唑环与相连苯环间的二面角分别为58. 57°和59. 44°。
6. 如权利要求5所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法，其特征在于：所 述的制备方法为溶剂缓慢挥发法，先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中溶解，然后 在稳定的环境中，于10_40°C下让晶体自然生长，得到晶体。
7. 如权利要求6所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法，其特征在于：所 述制备方法的具体步骤为， 在50mL烧杯中，加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I，加入IOmL乙酸乙酯，加热使阿奇 沙坦中间体化合物I全部溶解，停止加热冷却至室温，再补加乙酸乙酯至IOmL处，将所述的 烧瓶用保鲜膜封口，留小孔可缓慢透过溶剂，放置于20°C下静置让晶体自然生长3天，得到 晶体。
【文档编号】C07D413/10GK104230910SQ201410472625
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月16日 优先权日:2014年9月16日
【发明者】李正义, 刘蓉, 刘大伟, 钱纪生, 陈亮, 孙小强 申请人:常州大学