一种枸橼酸托法替尼的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备枸橼酸托法替尼的方法，该方法以N-甲基-N-{(3R,4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺为原料，经氢化脱胺基保护基，酰胺化反应，成盐反应，最后干燥得枸橼酸托法替尼,期间不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体，只需要依次加入反应物。本发明所述的枸橼酸托法替尼的制备方法，具有操作简单，收率高，条件温和等优点，适合工业化生产。
【专利说明】一种枸橼酸托法替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机及药物合成【技术领域】，具体涉及一种枸橼酸托法替尼的制备方 法。
【背景技术】
[0002] PCT 申请 W0 2001042246 和 W0 2002096909 报道了一系列吡咯并[2, 3-d]嘧啶化 合物，其中，枸橼酸托法替尼，化学名：3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基（7H-吡咯[2,3-d]嘧 啶-4-基）氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，其化学结构如式（I)所示：
【权利要求】
1. 一种制备枸橼酸托法替尼（I)的方法，
其包括：式（II)所示化合物在醇类溶剂或其与水的混合溶剂中进行催化氢化反应，反 应完毕后，不需要进行后处理直接加入式（III)所示化合物氰乙酸乙酯和有机胺进行酰胺 化反应，酰胺化反应完毕之后，不需要进行后处理，直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行 成盐反应，
2. 如权利要求1所述的方法，所述有机胺为1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-烯、 二环己基碳二亚胺、1，5-二氮杂二环[4. 3. 0]壬-5-烯的一种或几种。
3. 如权利要求1所述的方法，式（II)所示化合物与式（III)所示化合物与有机胺的摩 尔比为1:4:3。
4. 如权利要求1所述的方法，所述催化氢化反应在大约50°C至70°C下进行，催化氢化 反应完毕后将反应液降低温度至约30°C进行酰胺化反应和成盐反应。
5. 如权利要求1-4任一所述的方法，所述催化氢化反应的反应时间约5小时至约7小 时，所述酰化反应的反应时间在10小时以内。
6. -种托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法，其包括：用腈类溶剂或腈类溶剂与水的 混合溶剂与任意固体形式的枸橼酸托法替尼混合，加热至溶解，降温析出晶体，收集晶体。
7. 如权利要求6所述的方法，加热至溶解之后，将形成的热溶液降温至约10°C至 约-10°C进行析晶。
8. 如权利要求6或7所述的方法，室温下，将枸橼酸托法替尼加入到体积比约为2:1的 乙腈和水中，加热并在约80°C下搅拌至溶解，降温至_5°C，保温2h后，抽滤。
9. 一种高纯度高产率的托法替尼枸橼酸盐晶型A的制备方法，其包括以下步骤： 步骤1)式（II)所示化合物在醇类溶剂或醇类溶剂的水溶液中进行去苄基保护基反 应，反应完毕后不需要进行后处理，直接加入式（III)所示化合物氰乙酸乙酯和1，8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)进行酰胺化反应，酰胺化反应完毕之后，不需要进行后 处理，直接加入枸橼酸或枸橼酸的水溶液进行成盐反应，室温搅拌析晶，保温2h后过滤；
步骤2)用腈类溶剂或腈类溶剂与水的混合溶剂溶解步骤1制备得到的托法替尼枸橼 酸盐，降温析出晶体，收集晶体。
10.如权利要求9所述的方法，其具体操作步骤为：向反应容器中加入10%氢氧化钯/ 碳（0. 56kg)，正丁醇（16. 8L)，N-甲基-N-{(3R，4R)-1-苄基-4-甲基呱啶-3-基}-7H-吡 咯[2,3-d]嘧啶-4-胺（2.8Kg)及醋酸（0. 5Kg)，先通氮气置换，再通入氢气（latm)，60°C 反应约7小时，反应完毕后，直接投入DBU(3.8Kg)，氰乙酸乙酯（3. 7Kg)，室温（约30°C)下 反应，反应约6小时后，不经处理直接投入枸橼酸（3. 5Kg)，水（2. 0L)室温搅拌析晶，保温 2h后过滤，将滤饼加入到45mL乙腈和25mL水中，在约80°C下搅拌溶解，降温至_5°C，保温 2h后抽滤，55°C真空干燥过夜。
【文档编号】C07D487/04GK104292231SQ201410476396
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】申燕, 雷鑫, 彭锦安 申请人:广东东阳光药业有限公司