原位生成碘代试剂法合成3,5-二碘-4-氨基吡啶的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种3,5-二碘-4-氨基吡啶原位生成碘代试剂合成方法，以4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾、亚氯酸钠为主要反应原料。反应过程中，氧化剂缓慢将碘化盐氧化为反应需要的碘，即原位生成碘的方式反应得到目标产物3,5-二碘-4-氨基吡啶。与现有公开技术相比，该工艺路线具有反应选择性高、所得产品品质好、碘化试剂价格便宜、工艺操作过程简单等特点。
【专利说明】原位生成碘代试剂法合成3, 5-二碘-4-氨基吡啶
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种碘代氨基吡啶的合成方法，特别是3, 5-二碘-4-氨基吡啶的合成 方法。
【背景技术】
[0003] 3, 5-二碘-4-氨基吡啶由于其同时含有碘取代基和活性氨基取代基，而在医药 中间体、精细化工、农药、化学试剂等领域用途广泛。近年来，有诸多文献报道了 3, 5-二 碘_4_氨基批陡的用途。例如，文献(CXeffii1Sizy- 乂 /oaraa/;vol. 18;nb. 5; (2012);p. 1306 - 1310)公布了采用3, 5-二碘-4-氨基吡啶为重要中间体合成了具有 氧化还原活性的偶氮化合物衍生物。文献CToarflaJro/iAe vol. 126;nb. 9; (2004);p. 2807 - 2819)公布了采用3,5-二碘-4-氨基吡啶与多种 炔基化合物发生炔基化反应。文献（/feiraAet/ro/?Zeiiers;vol. 48;nb. 11; (2007);p. 1983 - 1986)公布了采用3, 5-二碘-4-氨基吡啶为重要中间体合成了具有潜在催化活性， 并与DMAP有类似结构的三兀杂环化合物。文献(Tfo1S1Sia/? /otfraa/o/ vol. 39;nb. 11; (2003);P. 1613 -1617)公布了采用3,5_ 二碘-4-氨基吡啶与连二 炔基化合物在碘化亚铜催化下发生偶联反应。
[0004]目前3, 5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法文献报道较少，具有代表性的方法有如 下几种。方法一，文紙{Tetrahedron Letters',?ο\.48;nb. 11; (2007) ;p. 1983 -1986)及文献（JournalofOrganicChemistry;vol. 77;nb. 11; (2012);ρ·5006 -5016)公布了采用4-氨基吡啶为起始原料，采用碘单质为碘化试剂，碘化钾为催化剂，水 为溶剂，加入碳酸钠形成的碱性水溶液为反应介质，在回流条件下，进行反应合成3, 5-二 碘_4_氨基批陡。前述两篇文献报道的米用该类方法3, 5-二碘-4-氨基批陡收率分别为： 70%、6%。该方法采用水溶液，碘在水溶液中溶解性不好，而且反应在回流条件下进行，反应 过程中碘单质极易升华，然后凝华在冷凝管中，在回流条件下，升华的碘也不易回到反应溶 液中，不仅影响反应过程正常进行，而且极易堵塞冷凝管，存在安全隐患。另外，世界专利 W02005/105814报道了与前述两篇文献类似的方法，同样采用4-氨基吡啶、碘单质、碘化钾 为起始原料，水为溶剂，加入碳酸钠形成的碱性水溶液为反应介质，在回流条件下，进行反 应合成3, 5-二碘-4-氨基吡啶，但是该文献报道主要得到的是单碘代化合物（3-碘-4-氨 基吡啶），3, 5-二碘-4-氨基吡啶的收率极低，文献未公布具体数据。
[0005]卞法二，导激文餘(Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) \ A.， nb. 8; (1959);p. 156, 165)Singh,Satwinder;Das,Goutam;Singh, 0mV. ;Han,Hyunsoo等公布了采用3, 5-二氯-4-氨基批陡为主要起始原料，并加入碘和碘化钾为反应 试剂，以醋酸为溶剂，进行卤素交换反应，合成3, 5-二碘-4-氨基吡啶。该方法收率极低， 属于早期的合成方法，没有任何工业化应用价值。
[0006] 方法三，早期美国专利（US2064945(1931年））公布了采用4-氨基吡啶为主要起始 原料，并加入氯化碘为碘化试剂，以20%盐酸为溶剂，进行碘化反应，合成3, 5-二碘-4-氨 基吡啶。该方法由于使用氯化碘为碘化试剂，不仅价格高，而且氯化碘极不稳定，且反应收 率低，与方法二同样属于早期的合成方法，没有任何工业化应用价值。
[0007]综上所述，现有技术存在采用特殊碘化试剂合成困难且价格昂贵的缺点（方法 三），或者起始原材料不易得，价格较高，反应收率低（方法二），或者存在碘化试剂碘单质 极易升华，不仅影响反应过程正常进行，而且极易堵塞冷凝管，存在安全隐患（方法一）等 缺点，使得现有技术存在这样或者那样规模化生产需要解决的诸多技术问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种主要起始原料价格便宜、反应步骤少、碘化试剂价格 便宜、选择性好、收率高的3, 5-二碘-4-氨基吡啶合成方法。
[0009] 本发明采用技术方案如下： 一种3, 5-二碘-4-氨基吡啶的合成工艺，所采用的主要原料为4-氨基吡啶、碘化盐、 碘酸钾、亚氯酸钠。
[0010] 本发明显著技术特征为：碘化试剂为碘化盐(碘化钾、碘化钠、碘化铯中的一种)， 并采用碘酸钾、亚氯酸钠的混合物在反应过程中，缓慢将碘化盐氧化为反应需要的碘，即原 位生成碘的方式。避免了文献方法一在水溶液中使用碘单质存在升华的问题。同时，原位 生成碘的碘活性显著高于反应初始加入碘单质的活性。碘酸钾、亚氯酸钠与碘化盐在酸性 条件下进行反应，原位产生碘并进一步形成碘代化合物反应机理如下所述：
【权利要求】
1. 3, 5-二碘-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于以4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾、 亚氯酸钠为主要反应原料；反应过程中，碘酸钾、亚氯酸钠缓慢将碘化盐氧化为反应需要的 碘，即原位生成碘的方式反应得到目标产物3, 5-二碘-4-氨基吡啶，化学反应过程如下：
具体工艺步骤为：在反应瓶中，依次加入混合溶剂、4-氨基吡啶、碘化盐、碘酸钾，搅拌 充分后，缓慢滴加一定量浓盐酸，滴加完后继续搅拌一段时间，然后再缓慢滴加亚氯酸钠的 水溶液，滴加完后继续搅拌反应，高效液相色谱中控监测反应结束后，反应液用水稀释，力口 入萃取剂，萃取多次，分相，有机相依次用含硫代硫酸钠的食盐水洗涤一次、用含碳酸氢钠 的食盐水洗涤一次，分相，无水硫酸镁干燥，减压脱出溶剂，得到灰色固体3, 5-二碘-4-氨 基吡啶，该固体进一步用溶剂重结晶纯化后得到白色结晶状固体。
2. 权利要求1所述反应中，混合溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙 腈与水组成的混合溶剂，优选为甲醇与水组成的混合溶剂。
3. 权利要求1所述反应中，4-氨基吡啶与碘酸钾摩尔比优选为1:0. 6?1. 5。
4. 权利要求1所述反应中，4-氨基吡啶与亚氯酸钠摩尔比优选为1:0. 2?1. 0。
5. 权利要求1所述反应中，碘化盐为碘化钠、碘化钾、碘化铯，优选为碘化钾。
6. 权利要求1所述反应中，4-氨基吡啶与碘化盐用量摩尔比优选为1:0. 7?2。
7. 权利要求1所述反应中，反应温度优选为10?40°C。
8. 权利要求1所述合成方法还可以运用于与3, 5-二碘-4-氨基吡啶结构类似的化合 物4, 6-二碘-5-氨基嘧啶的合成。
9. 权利要求1所述反应中，可以采用如下相转移催化剂：相转移催化剂为冠醚18冠6、 冠醚苯并18冠6、冠醚二苯并18冠6中的一种或者几种，其用量为原料4-氨基吡啶质量 的0. 1?0. 5% ;相转移催化剂还可以为四苯基氯化鱗、四苯基溴化鱗、三苯基甲基溴化鱗、 苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵等季鱗盐、季铵盐催化剂中的一种或者几 种，其用量为原料4-羟基吡啶质量的0. 05?1%。
【文档编号】C07D213/73GK104262242SQ201410481957
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年9月22日
【发明者】刘期凤, 杨维清, 张园园, 黄继红, 任川洪 申请人:西华大学