1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种通过使2，3-二取代丙烯酸衍生物环化来区域选择性合成1-烷基-3-卤代烷基-吡唑-4-羧酸衍生物的方法，还涉及在该方法中作为副产物生成的腙。
【专利说明】1-烷基-3-南代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制 备方法
[0001] 本申请是申请号为200980106024. 2、发明名称为"1-烷基-3-卤代烷基吡 唑-4-羧酸衍生物的区域选择性制备方法"的申请的分案申请，该母案申请是2009年2月 12日提交的PCT申请PCT/EP2009/000958进入中国国家阶段的申请。
[0002] 本发明涉及一种通过使2, 3-二取代丙烯酸衍生物环化来区域选择性合成1-烷 基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，还涉及在该方法中作为中间体形成的腙。
[0003] 式II的2-二卤代酰基-3-二烷基氨基丙烯酸酯类（Y = COOAlk，Z = 0)是制备 二卤代甲基取代的吡唑基羧酸衍生物的有用中间体，所述二卤代甲基取代的吡唑基羧酸衍 生物部分为杀真菌活性化合物的前体（参见WO 03/070705)。
[0004] 吡唑羧酸衍生物通常通过具有两个离去基团（Z和A)的丙烯酸衍生物与肼反应而 制得。
[0005] 与单烷基肼的反应主要得到1-烷基吡唑类。但是，环化常常不是区域选择性的。 因而，取决于底物和反应条件，形成量为10至80 %的不期望的5-烷基吡唑类（参见方案 1)。
【权利要求】
1. 一种制备式⑴的1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，
其中 R1选自（V12-烷基、C3_8-环烷基、C2_12-烯基、C2_12-炔基、C6_8-芳基、C7_19-芳烷基和C7_19_ 烷芳基，其各自可以被选自-R'、-X、-OR'、-SR'、-NR' 2、-SiR' 3、-COOR'、-(C= 0) R'、-CN和-C0NR/中的一个或更多个基团取代，其中R'是氢或Ci_12-烷基； R2选自Q-Q-烷基，其可以被一个、两个或三个选自F、C1和Br的卤素原子取代，或者 可以被CF3基团取代； Y选自（C= 0)OR3、CN和（C= 0)NR4R5,其中R3、R4和R5彼此独立地选自Ch2-烷基、C3_8-环烷基、C2_12-烯基、C2_12-炔基、C6_8-芳基、C7_19-芳烷基和C7_19-烷芳基，其各自可以被 选自-R'、-X、-〇R'、-SR'、-NR' 2、-SiR' 3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或 更多个基团取代，其中R'是氢或Ci_12-烷基，并且R4和R5可以与它们所连接的氮原子一起 形成可以任选地含有选自〇、S和S02基团的一个或更多个其它杂原子并且可以被选自-R' 、-X、-0R'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或更多个基团 取代的5元或6元环，其中R'是氢或Ci%-烧基； 所述方法包括由如下步骤（A)和（D)、（B)和（D)、或（C)和（D)组成的反应顺序中的 至少之一：
(A)式（II)的2-酰化的或2-亚氨基烷基化的丙烯酸衍生物与式（III)的N-烷基腙 的反应， 在式（II)中， Z选自0、S和N+R、11，其中R1(l和R11彼此独立地选自Ci_12-烷基、C3_8-环烷基、C2_12-烯 基、C2_12-炔基、C6_8-芳基、C7_19-芳烷基和C7_19-烷芳基，其各自可以被选自-R'、-X、-〇R'、-S R'、-NR'2、_SiR'3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或更多个基团取代，其中R' 是氢或(V12-烷基，并且R1(l和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成可以任选地含有选 自0、S和S02基团的一个或两个其它杂原子并且可以被选自-R'、-X、-〇R'、-SR'、-NR'2、-Si R'3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或更多个基团取代的5元或6元环，其中 R'是氢或(V12-烷基； A是选自OR12、SR12和NR12R13的离去基团，其中R12和R13彼此独立地选自Ci_12-烷基、C3_8-环烷基、C2_12-烯基、C2_12-炔基、C6_8-芳基、C7_19-芳烷基和C7_19-烷芳基，其各自可以被 选自-R'、-X、-〇R'、-SR'、-NR' 2、-SiR' 3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或 更多个基团取代，其中R'是氢或(V12-烷基，并且R12和R13可以与它们所连接的氮原子一 起形成可以任选地含有选自〇、S和S02基团的一个或两个其它杂原子并且可以被选自-R' 、-X、-0R'、-SR'、-NR'2、-SiR'3、-C00R'、-(C= 0)R'、-CN和-C0NR2'中的一个或更多个基团 取代的5元或6元环，其中R'是氢或Ci%-烧基； 在式（III)中，
R8和R9彼此独立地选自Ci_12-烷基、C3_8-环烷基、C2_12-烯基、C2_12-炔基、C6_8-芳基、C7_19_ 芳烷基和C7_19-烷芳基，其各自可以被选自-R'、-X、-OR'、-SR'、-NR' 2、-SiR' 3、-C00R'、 -(C= 0)R'、-CN和-C0NR/中的一个或更多个基团取代，其中R'是氢或Ci_12-烷基，并且 R8和R9可以与它们所连接的碳原子一起形成可以任选地含有选自0、S和S02基团的一个 或两个其它杂原子并且可以被选自-R'、-X、-〇R'、-SR'、-NR' 2、-SiR' 3、-C00R'、-(C= 0) R'、-CN和-C0NR2'中的一个或更多个基团取代的5元或6元环，其中R'是氢或Ci_12-烷基；
(B) 用式⑴的酰基卤 其中X选自F、Cl、fo和I; 使式（VI)的丙烯酸腙酰化
(C) 用式（XI)的a，a-二卤代胺使上式（VI)的丙烯酸腙亚氨基烷基化， 其中X选自F、Cl、fo和I;
(D) 使步骤（A)、⑶或（C)中获得的中间体环化以得到式⑴的3-卤代烷基吡 唑-4-羧酸衍生物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，形成作为步骤（A)、（B)或（C)的中间体的式 (VI)的2-酰化的或2-亚氨基烷基化的肼基丙烯酸衍生物，
其中基团R1、R2、R8、R9、Y和Z具有上述含义。
3. 根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应顺序由步骤（A)和⑶组成。
4. 根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应顺序由步骤⑶和⑶组成。
5. 根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应顺序由步骤（C)和⑶组成。
6. 根据权利要求1到5中任一项的方法，其特征在于，在步骤（B)中，所述式（X)的酰 卤选自二氟乙酰氟和二氟乙酰氯。
7. 根据权利要求1到6中任一项的方法，其特征在于，在步骤（C)中，所述式（XI)的 a，a-二齒代胺为1，1，2, 2_四氟乙基-N，N-二甲胺。
8. 根据权利要求1到7中任一项的方法，其特征在于，所述式（II)的2-酰化的或2-亚 氨基烷基化的丙烯酸衍生物选自（2-乙氧基亚甲基）-4,4-二氟甲基乙酰乙酸乙酯、2-(二 氟乙酰基）-3_(二甲基氨基）丙烯酸乙酯、乙基_(2_乙氧基亚甲基）-4,4,4_三氟甲基乙 腈、2_[(二甲基氨基）亚甲基]_4,4,4_三氟-3-氧代丁基腈、N-1-(三氟甲基）-3-(二甲基 氨基）-2-(乙氧基羰基）丙-2-烯-1-亚基]-N-二甲基氯化铵、N-1-(二氟甲基）-3-(二 甲基氨基）-2-(乙氧基羰基）丙-2-烯-1-亚基]-N-二甲基四氟硼酸铵和N- [3-(二甲基 氨基）-2-(乙氧基撰基）-1-(1，1，2,2_四氟乙基）丙_2_烯-1-亚基]-N-二甲基氯化铵。
9. 根据权利要求1到8中任一项的方法，其特征在于，所述式（III)的N-烷基腙选自 1-甲基-2-(l-甲基亚乙基）肼、1-甲基-2-(l-苯基亚乙基）肼、1-甲基-2-(l，2,2-三甲 基亚丙基）肼、1-甲基-2- (1-甲基亚丙基）肼、1-亚环己基-2-甲基肼、1-甲基-2-(苯基 亚甲基）肼、1_(二苯基亚甲基）_2_甲基肼、2-[(二甲基氨基）亚甲基]_4,4,4_三氟-3-氧 代丁酸乙酯。
10. 根据权利要求1到8中任一项的方法，其特征在于，步骤⑶和（C)中的所述 式（VI)的丙烯酸腙选自（2E)-3_[1-甲基-2-(丙-2-亚基）肼基]丙-2-烯酸乙酯、 (2Z) -3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基）肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1-甲基-2-(丙-2-亚基） 肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1_甲基_2_(丙-2-亚基）肼基]丙-2-烯酸丙酯、（2E)-3-[l-甲 基-2-(3,3-二甲基丁-2-亚基）肼基]丙-2-烯酸乙酯、3-[1_甲基-2-(3,3-二甲基 丁-2-亚基）肼基]丙-2-烯酸甲酯、3-[1_甲基_2_(苯基亚甲基）肼基]丙-2-烯酸甲 酯、（2E)-3-[1-甲基-2-(苯基亚甲基）肼基]丙-2-烯腈和3-[1-乙基-2-(丙-2-亚基） 肼基]丙-2-烯酸甲酯。
11. 式（VII)的2-酰化的或2-亚氨基烷基化的丙烯酸腙
其中基团R1至R8、Y和Z具有上述含义。
12. 式（Vila)的2-酰基丙烯酸腙
其中基团R1至R8和Y具有上述含义。
13. 式（Vllb)的盐
其中基团R1至R8和Y具有上述含义。
【文档编号】C07C251/80GK104277001SQ201410483954
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2009年2月12日 优先权日:2008年2月25日
【发明者】谢尔盖·帕泽诺克, 诺贝特·吕, 延斯-迪特马尔·海因里希, 托马斯·沃尔纳 申请人:拜耳作物科学股份公司