一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法。其中，光学活性的3-氨基丁醇的制备方法包括以下步骤：溶剂中，在硼氢化还原剂和路易斯酸的作用下，将如式65所示的化合物进行还原反应，生成如式14所示的化合物。光学活性的3-氨基丁酸的制备方法包括以下步骤：将如式64所示的化合物进行水解反应，生成如式65所示的化合物。本发明的制备方法原料廉价易得、操作简单、工艺路线短、原料无危险性、收率高、产生废料极少、利于保护环境、原料转化率高、产物化学纯度和光学纯度高，且易于实现工业化。
【专利说明】-种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体的涉及一种光学活性的3-氨基丁醇和3-氨基丁酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 度鲁特韦，Dolutegravir，是由葛兰素史克公司开发，FDA最近批准的抗HIV的药 物，见结构式1，其商品名为Tivicay。FDA官员表示，HIV感染人群需要依据个人情况进行 针对性的治疗，并承认了Tivicay这种药物的突破性，为患者提供新的选择。
[0003]
【权利要求】
1. 一种如式14所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在硼 氢化还原剂和路易斯酸的作用下，将如式65所示的化合物进行还原反应，生成如式14所示 的化合物；
其中，*标注的碳为手性碳，其为S型或R型；且该手性碳的构型在所述的还原反应中 不发生改变。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的还原反应中的硼氢化还原剂为 硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种； 和/或，所述的还原反应中的路易斯酸为无水氯化锌、无水氯化钙和无水氯化镁中的 一种或多种； 和/或，所述的还原反应的溶剂为无水四氢呋喃和/或无水甲基叔丁基醚； 和/或，所述的还原反应的溶剂的体积与所述的如式65所示的化合物的质量比为 (8?14) :1，所述的还原反应的溶剂的体积的单位为毫升，所述的如式65所示的化合物的 质量的单位为克； 和/或，所述的还原反应中所述的硼氢化还原剂与所述的如式65所示的化合物的摩尔 比为（1. 2 ?2. 2) :1 ; 和/或，所述的还原反应中所述的路易斯酸与所述的如式65所示的化合物的摩尔比为 (0·6 ?1. 05) :1。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的还原反应包含以下步骤： 先将所述的溶剂、所述的硼氢化还原剂及所述的路易斯酸混合均匀，并在10?35°C下搅拌 20?50分钟，然后升温至50?60°C搅拌3?5小时，然后冷却至10?35°C，加入所述的 如式65所示的化合物，并控制温度在10?40°C，加完后缓慢升温至回流反应，即可； 和/或，所述的还原反应的溶剂的体积与所述的如式65所示的化合物的质量比为 (10?12) :1 ;所述的还原反应的溶剂的体积的单位为毫升，所述的如式65所示的化合物 的质量的单位为克； 和/或，所述的还原反应中所述的硼氢化还原剂与所述的如式65所示的化合物的摩尔 比为（1. 3 ?2. 2) :1 ; 和/或，所述的还原反应中所述的路易斯酸与所述的如式65所示的化合物的摩尔比为 (0· 95 ?1. 05) :1 ; 和/或，所述的还原反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和 条件为：反应结束后，将反应体系冷却至10?15°c,缓慢滴加甲醇和氢氧化钠水溶液并控 制温度在10?40°C，加完后10?35°C下搅拌3?5小时，过滤，洗涤，滤液浓缩，减压蒸馏， 即可。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式14所示的化合物的制备方 法，其还进一步包括如下步骤：将如式64所示的化合物进行水解反应，生成所述的如式65 所示的化合物；
其中，*标注的碳为手性碳，其为S型或R型；且手性碳的构型在所述的水解反应中不 发生改变；所述的R为C1?C3烷基。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的C1?C3烷基为甲基或乙基； 和/或，所述的水解反应在酸性条件或碱性条件下进行； 和/或，所述的水解反应的温度为90?KKTC ; 和/或，所述的水解反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和 条件为：反应结束后，将反应体系进行浓缩，冷却至30?40°C后加入丙酮打浆，过滤，滤饼 用丙酮淋洗，干燥，干燥所得固体在保持温度在10?50°C的条件下在有机溶剂中和碱混合 均匀，冷却至室温后，过滤，洗涤，干燥，即可。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的水解反应在酸性条件下进行； 和/或，所述的水解反应的温度为95?KKTC ; 和/或，当所述的水解反应结束后，还进一步包含后处理的操作时，所述的后处理操作 中，所述的浓缩为减压浓缩；和/或，所述的丙酮的体积为如式64所示的化合物的质量的 1. 8?2. 5倍的丙酮，丙酮的体积单位为毫升，如式64所示的化合物的质量的单位为克；和 /或，所述的后处理的操作中的"干燥所得固体在保持温度在10?50°C的条件下在有机溶 齐U"中的有机溶剂为四氢呋喃；和/或，所述的后处理的操作中的"和碱混合均匀"中的碱为 无机碱和/或有机碱；和/或，所述的后处理的操作中的"和碱混合均匀"中的碱与所述的 如式64所示的化合物的摩尔比为（0. 7?1. 2) :1。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性条件是在盐酸水溶液中进 行；当所述的水解反应在盐酸水溶液中进行时，所述的盐酸水溶液中氯化氢和如式64所示 的化合物的摩尔比为4 :1?8 :1。
8. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的如式14所示的化合物的制备方 法，其还进一步包括如下步骤：溶剂中，将如式63所示的化合物在不对称氢化催化剂的作 用下，与氢气进行氢化反应，生成所述的如式64所示的化合物；
其中，*标注的碳为手性碳，其为S型或R型；所述的R为C1?C3烷基。
9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中，所述的C1?C3烷基为甲基或乙 基； 和/或，所述的不对称氢化催化剂为铑与膦形成的配合物类的不对称氢化催化剂； 当生成的化合物64为R构型时，所述的铑与膦形成的配合物类的不对称氢化催化剂为 Rh(RcSp-DuanPhos)(COD)BF4' Rh(RcSp-DuanPhos)(NBD)BF4 和 Rh(SSRR-TangPhos)(COD) BF4中的一种或多种；当生成的化合物64为S构型时，所述的铑与膦形成的配合物类的不 对称氢化催化剂为 Rh(ScRp-DuanPhos) (COD)BF4 和 / 或 Rh(ScRp-DuanPhos) (NBD)BF4 ; 和/或，所述的氢化反应的溶剂为醇类溶剂； 和/或，所述的氢化反应中氢气的压力为1?10个大气压； 和/或，所述的氢化反应在10?35°C下进行； 和/或，所述的不对称氢化催化剂与所述的如式63所示的化合物的摩尔比为 1:5000 ?1:20000 ; 和/或，所述的氢化反应的溶剂与所述的如式63所示的化合物的体积质量比为4:1? 6:1，溶剂的体积单位为L，如式63所示的化合物的质量单位为公斤。
10. 如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述的如式14所示的化合物的制 备方法，还进一步包含如下步骤：在溶剂中，在缩合反应催化剂作用下，将如式62所示的化 合物与乙酰胺进行缩合反应，生成所述的如式63所示的化合物；
5 其中，所述的R为(^?(：3烷基。
11. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的C1?C3烷基为甲基或乙基； 和/或，所述的缩合反应中的缩合反应催化剂为对甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚和多聚 磷酸中的一种或多种；当所述的缩合反应催化剂为对甲基苯磺酸时，所述的对甲基苯磺酸 与所述的如式62所示的化合物的质量比为1:20?3:20 ;当所述的缩合反应催化剂为三氟 化硼乙醚时，所述的三氟化硼乙醚与所述的如式62所示的化合物的质量比为1:25?1:15 ; 当所述的缩合反应催化剂为多聚磷酸时，所述的多聚磷酸与所述的如式62所示的化合物 的质量比为1:2?1:4 ; 和/或，所述的缩合反应的溶剂为环己烷、甲苯、正庚烷和苯中的一种或多种； 和/或，所述的乙酰胺与所述的如式62所示的化合物的摩尔比为1. 4 :1?3. 5 :1 ; 和/或，所述的缩合反应的溶剂的体积与如式62所示的化合物的质量之比为4:1? 6:1，其中溶剂的体积的单位为升，如式62所示的化合物的质量的单位为公斤。
12. -种如式65所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式64所示的化合物 进行水解反应，生成如式65所示的化合物；
其中，*标注的碳为手性碳，其为S型或R型；且手性碳的构型在所述的水解反应中不 发生改变；所述的R为C1?C3烷基； 其中，所述的水解反应的方法的条件同权利要求4?7中任一项所述。
【文档编号】C07C229/08GK104370755SQ201410488279
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年8月18日
【发明者】吴生文, 田重威, 胡四明, 白君林, 李天桥, 吴磊, 李文革 申请人:江西隆莱生物制药有限公司