一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法。该方法是1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐或1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐直接与哌嗪（或N-乙基哌嗪）反应，再经后处理制得相应的目标产物诺氟沙星（或环丙沙星或恩诺沙星）。本发明反应步骤短，操作方便，投资少，有利于工业化生产；减少一半以上哌嗪（或N-乙基哌嗪）的消耗；路易斯酸催化作用下反应温度低，副产物少，收率高，成本低；避免了大量使用无机酸和无机碱，减少了污染。
【专利说明】一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具体地说涉及 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法。 技术背景
[0002] 喹诺酮是一类化学合成抗菌药物，自问世以来一直发展迅速，由于其具有抗菌谱 广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小、与其他抗生素无交叉耐药性等优点而成为临床联 合用药的首选。喹诺酮类药物已成为当前人们竞相研发的热点，已有不少文献报道了该类 药物的合成方法，但普遍存在步骤较长、收率不高、三废产生量较大等不足之处，因此人们 一直在为寻求操作更简单、收率更高、工艺更环保的合成方法而不懈努力。下面结合诺氟沙 星、环丙沙星和恩诺沙星作简要介绍。
[0003] 诺氟沙星（Norfloxacin)，又名氟哌酸，化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二 氢-7- (1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，对大肠 杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及 沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌 活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于 诺氟沙星具有生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服 吸收快等特点，临床上被广泛用于治疗敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、 五官科及皮肤科等感染性疾病。结构如下：
【权利要求】
1. 一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于该方法是在溶剂中，1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐I与哌嗪在一定温度下发生取代反 应，再经后处理制得目标产物诺氟沙星，合成反应式如下：
式 I 所示 M' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
2. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐I与哌嗪的摩尔比为1:1?6 ;所 述的溶剂加入量为每克1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐I加 入溶剂2?20ml。
3. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的取代反应还可加 入催化剂路易斯酸，路易斯酸的加入量与1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸盐I的摩尔比为0.01?0.6:1。
4. 如权利要求3所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
5. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为醇类溶 剂。
6. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为乙醇、异 丙醇或异戊醇。
7. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的取代反应的反应 温度为70?140°C ;反应时间为8?10小时。
8. 如权利要求1所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐I的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在缚酸剂的作用下经与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应后，与乙胺在有机溶剂中 进行胺交换反应制得中间体I -1，中间体I -1在无机碱的作用下经环合反应后得1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐I，合成反应式如下：
式 I 所示 M' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs; 所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化铷、碳酸钠、碳酸钾 或碳酸铯。
9. 如权利要求8所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯、缚酸剂、N，N-二甲氨基丙烯酸酯与乙胺的摩尔比为1 :1?1.5 :1?1.2 :0.8? 1. 2 ;无机碱与2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩尔比为1. 5?2. 5:1 ;有机溶剂的加入量为每 克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂4?50ml。
10. 如权利要求8所述的一种诺氟沙星的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯为N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
11. 一种环丙沙星的制备方法，其特征在于该方法是在溶剂中，1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II与哌嗪在一定温度下发生取代反 应，再经后处理制得目标产物环丙沙星，合成反应式如下：
式 II 所示 M' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
12. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II与哌嗪的摩尔比为1:1?6 ;溶 剂的加入量为每克1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II加入 溶剂2?20ml。
13. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的取代反应还可 加入催化剂路易斯酸，路易斯酸的加入量与1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸盐II的摩尔比为0. 01?0. 6:1。
14. 如权利要求13所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
15. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为醇类溶 剂。
16. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的溶剂为乙醇、 异丙醇或异戊醇。
17. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的取代反应温度 为70?140°C ;反应时间为8?10小时。
18. 如权利要求11所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在缚酸剂的作用下经与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应后，与环丙胺在有机溶剂中 进行胺交换反应制得中间体II -1，中间体II -1在无机碱的作用下经环合反应后得1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II，合成反应式如下：
式 II 所示 Μ' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs ; 所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化铷、碳酸钠、碳酸钾 或碳酸铯。
19. 如权利要求18所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的2, 4-二 氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂、N，N-二甲氨基丙烯酸酯与环丙胺的摩尔比为1 :1?1. 5 :1? 1.2 :0.8?1.2 ;无机碱与2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩尔比为1.5?2.5:1 ;有机溶剂的 加入量为每克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂4?50ml。
20. 如权利要求18所述的一种环丙沙星的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯为N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
21. -种恩诺沙星的制备方法，其特征在于该方法是在溶剂中，1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II与N-乙基哌嗪在一定温度下发 生取代反应，再经后处理制得目标产物恩诺沙星，合成反应式如下：
式 II 所示 M' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
22. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II与N-乙基哌嗪的摩尔比为1:1? 6 ;溶剂的加入量为每克1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II 加入溶剂2?20ml。
23. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的取代反应还可 加入催化剂路易斯酸，路易斯酸的加入量与1-环丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸盐II的摩尔比为0. 01?0. 6:1。
24. 如权利要求23所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的路易斯酸为 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
25. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述溶剂为醇类溶 剂。
26. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙醇、异 丙醇或异戊醇。
27. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的反应温度为 70?140°C ;反应时间为8?10小时。
28. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在缚酸剂的作用下经与N，N-二甲氨基丙烯酸酯反应后，与环丙胺在有机溶剂中 进行胺交换反应制得中间体II -1，中间体II -1在无机碱的作用下经环合反应后得1-环丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸盐II，合成反应式如下：
式 II 所示 M' 为 Na、K、Li、Rb 或 Cs ; 所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化铷、碳酸钠、碳酸钾 或碳酸铯。
29. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的2, 4-二 氯-5-氟苯甲酰氯、缚酸剂、N，N-二甲氨基丙烯酸酯与环丙胺的摩尔比为1 :1?1. 5 :1? 1.2 :0.8?1.2 ;无机碱与2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩尔比为1.5?2.5:1 ;有机溶剂的 加入量为每克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有机溶剂4?50ml。
30. 如权利要求21所述的一种恩诺沙星的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯为N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有机溶剂为二甲苯、甲苯或二甲基亚砜。
【文档编号】C07D215/56GK104292159SQ201410532023
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】吴政杰 申请人:浙江同丰医药化工有限公司