一种制备达比加群酯水解杂质的方法
【专利摘要】本发明提供了制备达比加群酯水解杂质A的方法，包括以下步骤：(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，溶解于有机溶剂和碱性水溶液组成的混合介质进行水解反应；(2)将步骤(1)所得混合液调节至酸性，析出油状物；(3)在所得油状物中加入有机溶剂，析出晶体，即得杂质A。本发明还提供了制备达比加群酯水解杂质B的方法，包括以下步骤：(1)以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质，进行水解反应；(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，用二氯甲烷萃取；(3)采用中压制备色谱法纯化所得萃取液，除去溶剂得油状物；(4)加入乙酸乙酯溶解后析出晶体，即得杂质B。
【专利说明】-种制备达比加群酯水解杂质的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及达比加群酯的质量控制，具体涉及了一种制备达比加群酯水解杂质的 方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯甲磺酸盐是一种口服凝血酶抑制剂，其化学结构为：
【权利要求】
1. 一种制备达比加群酯水解杂质A的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和碱性水溶液 以体积比0. 5-1. 5 :1组成的混合介质，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或 四氢呋喃，所述碱性水溶液为浓度〇. 〇2-2mol/L的碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液； 10-50°C下进行水解反应，反应完全后，得混合液； (2) 将步骤（1)所得混合液调节至酸性，析出油状物，除去溶剂后，用蒸馏水洗涤油状 物； (3) 在步骤（2)所得油状物中加入乙醇、甲醇、丙酮或异丙醇，充分搅拌溶解，静置析出 晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述混合介质中，有机溶剂为乙 醇，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液；所述原料与混合介质的重量比为1 :5_100。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)中，用醋酸将混合液调 节至 pH 3. 5-4. 5。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： (1) 以达比加群酯为原料，溶解于乙醇和0.05-0. 5mol/L氢氧化钠水溶液以体积比 0. 5-1. 5 :1组成的混合介质，所述原料与混合介质的重量比为1 :5-100 ;10-50°C下进行水 解反应，反应完全后，得混合液； (2) 用醋酸将步骤（1)所得混合液调节至pH 3. 5-4. 5,析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏 水洗涤油状物； (3) 在步骤（2)所得油状物中加入丙酮，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂， 真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
5. -种制备达比加群酯水解杂质B的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于有机溶剂和酸性水溶液以体积比 0. 5-1. 5 :1组成的混合介质，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃， 所述酸性水溶液为浓度〇.〇2-2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，所 述原料与混合介质的重量比为1 :5-100 ;10-50°C下进行水解反应，反应完全后，得混合液； (2) 将步骤（1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯 甲烷进行萃取，收集萃取液； (3) 采用中压制备色谱法纯化步骤（2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用 体积比55-65 :40的有机溶剂和pH 4. 0?5. 0的水溶液，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈 或异丙醇；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物； (4) 在步骤（3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤， 真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述原料为权利要求1?4任意一项所述 方法制备得到的达比加群酯水解杂质A。
7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述混合介质中，有机溶剂 为乙腈，酸性水溶液为盐酸水溶液。
8. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤（3)所述流动相为体积比55-65 : 40的乙腈和pH 4. 0?5. 0的水溶液，所述水溶液为浓度0. 1?0. 3 %的醋酸铵水溶液，用 醋酸将其pH值调至4. 0?5. 0 ;优选步骤（3)所述流动相为体积比60:40的乙腈和pH 4. 4 的水溶液，所述水溶液为浓度〇. 1?〇. 3%的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4. 4。
9. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于乙腈和0. 02-2mol/L盐酸水溶液以体积 比0. 5-1. 5 :1组成的混合介质，所述原料与混合介质的重量比为1 :5-100 ;10-50°C下进行 水解反应，反应完全后，得混合液； (2) 将步骤（1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入二氯甲烷进行萃 取，收集萃取液； (3) 用中压制备色谱法分离并纯化步骤（2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动 相为体积比55-65 :40的乙腈和pH 4. 0?5. 0的水溶液，所述水溶液为浓度0. 1?0. 3% 的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4. 0?5. 0 ;在检测波长为310nm条件下收集保留 时间为13?14min的组分，减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物； (4) 在步骤（3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤， 真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
10. 权利要求1?4任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A和/或权利 要求5?9任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质B在达比加群酯质量控制中 的应用。
【文档编号】C07D401/12GK104356111SQ201410541901
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月14日 优先权日:2014年10月14日
【发明者】孙建华, 李立标, 王艳 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司