一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，该方法以己二酸二酯为起始原料，在强碱条件下和2-(4-溴甲基苯基)丙酸酯进行狄克曼缩合反应，有效提高了化合物II的收率和品质，且由于市场上己二酸二酯成本较2-乙氧羰基环戊酮更低，可以大大节约生产成本；再将反应所得的化合物在酸性条件下依次水解、脱羧，由于在水解、脱羧过程中采用常压蒸馏去除生成的低沸点的醇类溶剂及二氧化碳气体，有效促进反应的进行，缩短反应时间，提高其转化率；最后在氢氧化钠水溶液的条件下生成最终产品洛索洛芬钠二水合物。本发明的制备方法大大减少了洛索洛芬钠的制造成本，比现有技术更加适应工业化生产。
【专利说明】一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药品生产【技术领域】，具体为一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化 生产方法。
【背景技术】
[0002] 洛索洛芬钠（Loxoprofensodium)，结构式（TM)如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征是，具体包括以下步 骤： (1) 制备化合物II 以己二酸二酯为起始原料，在碱性条件下与己二酸二甲酯在甲苯溶媒中进行狄克曼缩 合反应，然后再进行取代反应，最终得到化合物II，其反应式如下：
其中R为Cl?C2的烷基； (2) 制备化合物III 将步骤（1)所得的化合物II在酸性条件下依次水解、脱羧，得到化合物III，其反应式 如下：
(3) 获取洛索洛芬钠二水合物 将步骤（2)所得的化合物III在氢氧化钠水溶液的条件下生成化合物IV，即为洛索洛 芬钠二水合物，其反应式如下：
2. 根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征 是，步骤（1)中所述化合物II的制备，具体包括以下步骤： 1) 将浓度为28%的金属醇溶液滴加到浓度为33%的己二酸二甲酯的甲苯溶液中，在 温度为〇?KTC条件下反应1?1.5h，其中，以摩尔比计算，金属醇：己二酸二甲酯=1. 1? 1. 2 ： 1 ； 2) 反应结束后加热升温至60?80°C常压浓缩，得到关环物反应液，并将得到的关环物 反应液冷却至10?15°C ; 3) 再向冷却后的关环物反应液中加入相当于己二酸二甲酯1. 5倍重量的极性非质子 溶剂，维持反应体系温度在10?15°C之间，然后直接滴加式I所示化合物，在温度10? 15°C下进行取代反应，反应时间3?5h，得到式II所示化合物，其中，以摩尔比计算，式I所 示化合物：己二酸二甲酯=1 : 1.1?1.2。
3. 根据权利要求1或2所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其 特征是，所述极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
4. 根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征 是，步骤（2)中所述化合物III的制备，具体步骤如下： 1) 将化合物II加入乙酸的水溶液中； 2) 向上述溶液中缓慢滴加浓硫酸，并升温至110?110. 5°C，保持该温度常压蒸馏出生 成的醇，液相跟踪，直至原料消失停止反应； 3) 反应停止后再经降温、分层、萃取、洗涤、析晶得到粗制的化合物III ; 4) 将得到的粗制化合物III再经芳烃试剂精制得到精制的化合物III ;其中，以摩尔比 计算，化合物II:乙酸：浓硫酸=1 : 10?12 : 1.6?1.8。
5. 根据权利要求1或4所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其 特征是，所述芳烃溶剂为甲苯或二甲苯。
6. 根据权利要求1所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法，其特征 是，步骤（3)中所述洛索洛芬钠二水合物的获取，具体包括以下步骤： 1) 将化合物III溶于有机溶剂，在保持该溶液内温为10?15°C的状态下向该溶液中 滴加氢氧化钠溶液，维持pH值6. 5?7. 5,其中，以摩尔比计算，化合物III :氢氧化钠= 1 : 0? 95 ?I. 0 ; 2) 待溶解完全后再经过滤、缓慢降温、冷却析晶，真空干燥得到白色片状晶体，即为所 述的高纯度洛索洛芬钠二水合物。
7. 根据权利要求1或6所述的一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法， 其特征是，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，有机溶剂的重量相当于化合物III的 1. 5?2倍。
【文档编号】C07C51/41GK104326903SQ201410542138
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月14日 优先权日:2014年10月14日
【发明者】胡孟奇, 刘斐, 孙松 申请人:合肥远志医药科技开发有限公司