一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成及其生物活性评价的制作方法
【专利摘要】一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-NO2；3h：m-NO2；3i：p-NO2；3j：o-CH3；3k：m-CH3；3l：p-CH3；3m：o-OCH3；3n：m-OCH3；3o：p-OCH3；3p：2，4-2Cl；3q：fused Ph；3r：H。本发明的含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物对人肺腺癌细胞株(A549)、人宫颈癌细胞株(HELA)和人类星形胶质细胞瘤细胞株(U251)有明显的抑制作用，因此本发明的咪唑衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法。
【专利说明】-类含1 -间噪乙酸-5-硝基咪睡衍生物的合成及其生物活 性评价
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类作为抗恶性细胞增生剂的含1-剛巧己酸-5-硝基咪哇衍生物的 合成、制备及其在抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 微管是细胞骨架的主要组成部分，由a -微管蛋白和目-微管蛋白异二聚体组成， 具有中空管状结构的特点。此外，还有一种Y微管蛋白，它不是微管的组成成分，但参与微 管的组装。微管具有聚合和解聚的动力学特性，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物 质输送等过程中起着重要作用。微管在细胞分裂前期聚合成为纺键体，而纺键体在有丝分 裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中，完成细胞增殖。由于微管在细胞分裂中具 有极其重要的作用，现已成为抗肿瘤药物研究的重要祀点之一。作用于微管系统的微管蛋 白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。多年来，大量的天然的和合成的微管蛋白抑制 剂已被确定。CA-4的活性双键的关键结构是顺式构型。事实上，CA-4及其类似物的反式异 构体比相应的顺式异构体的活性低。因此，一些生物利用顺式抑制类似物和可溶性的结构 类似物已被开发。
[0003] 众所周知，CA-4类似物有H个重要的药效成分，连接顺式双键桥和两个疏水环，和 适当的二面角和两个环的顺式构型。然而，在CA-4及其顺类似物的顺式双键在存储和管理 过程中容易发生异构化，因此CA-4的大量修饰集中在连接桥上。咪哇、五元杂环，作为生物 可利用顺式制约类似物和帰姪双键的生物电子等排取代物已被开发，大部分该些化合物都 保留细胞毒性和抗微管蛋白活性。有报道指出，剛巧核也是包括微管蛋白抑制剂在内的许 多生物活性物质的一个非常重要的构件，在链桥附近的撰基可W提高其溶解性并可能由于 其在微管蛋白秋水仙碱位点与氨基酸的极性相互作用而有利于其活性。所有该些鼓励我们 不断设计和筛选含有剛巧核也的新甲硝哇作为潜在的抗恶性细胞增生剂。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类作为抗恶性细胞增生剂的含1-剛巧己酸-5-硝基咪 哇衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] 1. 一类含1-剛巧己酸-5-硝基咪哇衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
[0007]
【权利要求】
1. 一类含1-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
R= 3a：〇-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：〇-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：〇-N02 ；3h：m-N02 ； 3i：p-N02 ； 3j:〇-CH3 ;3k:m-CH3 ;31 :p-CH3 ;3m:〇-0CH3 ;3n:m-〇CH3 ;3o:p-〇CH3 ;3p:2,4-2Cl;3q:fused Ph；3r：H 一类含I-吲哚乙酸-5-硝基咪唑衍生的制法，它由下列步骤组成： 步骤1在反应容器中依次加入甲硝唑、不同取代基的苯甲醛、有机溶剂，在适当条件下 搅拌，溶解，然后加入适量的甲醇钠甲醇溶液。在一定的温度下反应一段时间（TLC监测反 应），在反应结束后，获得粗产品，粗产品再采用适当有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得 目标化合物la-11。 步骤2将化合物la-11、对甲苯磺酰氯依次加入到含有一定体积有机溶剂的容器中，在 适当条件下搅拌，溶解，再加入三乙胺做催化剂。回流搅拌反应一段时间（TLC监测反应）， 反应结束后，获得粗产品，采用比例为1 : 6的乙酸乙酯/己烷作为展开剂将粗产品通过柱 层析提纯获得目标化合产物2a-21。 步骤3将化合物2a-21、异喹啉-1-羧酸和碳酸钾溶于适量的有机溶剂中，回流搅拌反 应一段时间（TLC监测反应），反应结束后，获得粗产品，采用比例为1 : 9的乙酸乙酯/己 烷展开剂将粗产品通过柱层析提纯获得目标化合产物3a-31。
【文档编号】C07D403/12GK104447705SQ201410571081
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】朱海亮, 汤丹洁, 段勇涛, 陶翔翔 申请人:南京大学