一种3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的拆分方法
【专利摘要】本实发明涉及一种3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法，该方法以L-酒石酸或D-酒石酸为拆分剂；醇类溶剂与水的混合溶剂为拆分溶剂；通过调节拆分溶剂中醇类溶剂与水的体积比将3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑进行拆分，分别得到R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑，该方法的优点是采用廉价的L-酒石酸作为拆分剂降低了生产成本，同时用一种拆分剂不同的醇水比例实现了两种对映体的拆分是意想不到的效果，更进一步省去了生产中为得到两种对映体需两种手性拆分剂的繁复过程，同时也节省了原料，拆分盐经过进一步的结晶提纯，再与碱液反应除去酒石酸根，分别得到的单一对映体R-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑和S-3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑其e.e.％均大于99％。
【专利说明】-种3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的拆分方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别涉及一种治疗过敏性鼻炎的药物-雷马曲班的关 键中间体3-氨基-1，2，3，4-四氢咔唑的拆分方法。
【背景技术】
[0002] 雷马曲班（ramatroban)由德国Bayer公司研制，2001年5月首次在日本上市，是 高效的选择性TxA2/PGH2受体拮抗剂，可与平滑肌和血小板的TxA2受体特异性结合，用于 过敏性鼻炎的治疗。
[0003] 3-氨基-1，2,3,4-四氢咔唑是雷马曲班的关键中间体的外消旋体，其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑（式I)的拆分方法，用于制备R-3-氨基-1，2, 3， 4_四氢咔唑（式II)与S-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑（式III)其特征在于： 1) 以L-酒石酸或D-酒石酸作为拆分剂； 2) 以醇与水混合溶剂作为拆分溶剂；
2. 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于： 1) 所用的拆分溶剂是甲醇与水； 2) 以L-酒石酸作为拆分剂，拆分体系中水与甲醇的体积比为2.5?5.0 : 1时，析出 富集S-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4?0.8 : 1 时，析晶出富集R-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐； 3) 以D-酒石酸作为拆分剂，拆分体系中水与甲醇的体积比为2. 5?5.0 : 1时，析出 富集R-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐，水与甲醇的体积比为0.4?0.8 : 1 时，析晶出富集S-3-氨基-1，2, 3,4四氢咔唑与D-酒石酸的盐。
3. 根据权利要求1或2所述的拆分方法，其特征在于：在拆分体系中，加入酸性化合物 助溶；拆分剂L-酒石酸或D-酒石酸的摩尔用量是3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑摩尔量的 50%?70%。
4. 根据权利要求3所述的拆分方法，其特征在于：酸性化合物是乙酸。
5. 根据权利要求3所述的拆分方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 将3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，L-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析 晶S_3_氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑L-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是S_3_氨 基-1，2, 3,4-四氢咔唑L-酒石酸盐； 2) 将1)步所得的滤液加L-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼 R-3-氨基_1，2,3,4_四氢咔唑L-酒石酸盐。
6. 根据权利要求3所述的拆分方法，其特征在于包括如下步骤： 1) 将3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑，乙酸，拆分溶剂，D-酒石酸搅拌升温溶清，再降温析 晶S_3_氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑D-酒石酸盐，过滤，收集得到滤饼和滤液，滤饼是S_3_氨 基-1，2, 3,4-四氢咔唑D-酒石酸盐； 2) 将1)步所得的滤液加D-酒石酸和甲醇，搅拌升温溶清，降温析晶，过滤，收集滤饼 S-3-氨基-1，2,3,4-四氢咔唑D-酒石酸盐。
7. 根据权利要求5或6所述的拆分方法，其特征在于：将1)和2)两步所得的盐分别 加水，升温溶解，再用碱溶液调PH值至12以上，降温分别析出S-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔 唑和R-3-氨基-1，2,3,4-四氢咔唑。
8. 根据权利要求5或6所述的拆分方法，其特征在于： 1) 拆分溶剂的体积：3_氨基_1，2,3,4_四氢咔唑的重量比为4?10 : 1; 2) 乙酸的摩尔量是3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑的摩尔量的90%?100% ; 3)升温溶清温度为50?55°C;降温析晶的温度为30?32°C。 9. R-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，或R-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑 与D-酒石酸的盐，或S-3-氨基-1，2, 3,4-四氢咔唑与L-酒石酸的盐，或S-3-氨基-1，2， 3,4-四氢咔唑与D-酒石酸的盐。
10. 按以上权利要求1?8任一所述的方法制备所得式II与式III中间体，并以此中 间体合成制备的雷马曲班原料药或雷马曲班对映异构体。
【文档编号】C07D209/84GK104402798SQ201410577674
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】何本雄, 张建, 任建强 申请人:杭州瑞德化工有限公司