一种色瑞替尼的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种色瑞替尼的制备方法，属于化学制药领域，以3-溴-4-甲基苯酚为起始原料经过酚羟基异丙基化、硝化、偶联、还原反应得到中间体1，再以邻硝基氟苯为另一起始原料经异巯基化、氧化、还原、嘧啶化得中间体2，1与2偶联反应得BOC酸酐保护的色瑞替尼，最后脱除叔丁氧羰基保护基得到色瑞替尼。本发明是一种操作简单易行，收率比较高，污染小，适合工业化生产的方法。
【专利说明】一种色瑞替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种色瑞替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC)占到了肺癌病例的 85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速 生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因 此需要更多的治疗选择。Xalkori是一种变性淋巴瘤激酶（ALK)抑制剂，于2011年获FDA 加速批准，并于2013年获FDA正式批准，用于经FDA批准的一款检测试剂盒证实其肿瘤为 间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。
[0003] Xalkori是首个对间变性淋巴瘤激酶（ALK)进行靶向治疗的药物。目前，该药已获 全球60多个国家批准，包括美国、欧盟、加拿大、中国、韩国、日本、澳大利亚。Xalkori的上 市，已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。
[0004] 色瑞替尼，英文名：〇61'；11:;[11；[13,5-01101'0-似-[2-180卩1'0卩(《7-5-methyl-4-(4-piperidinyl) phenyl]_N4_[2-(isopropylsulfonyl)phenyl]-2, 4-pyrimid inediamine, CAS号：1032900-25-6,结构式如下：
【权利要求】
1. 一种色瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 以3-溴-4-甲基苯酚为起始原料经过酚羟基异丙基化、硝化、偶联、还原反应得到中 间体1 ;
2) 再以临硝基氟苯为另一起始原料经异巯基化、巯基氧化、硝基还原、2, 3, 4-三氯嘧啶 取代得中间体2;
3) 中间体1与中间体2偶联反应得BOC酸酐保护的色瑞替尼，最后脱除叔丁氧羰基保 护基得到色瑞替尼；
2. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中硝化所用的硝 化试剂为浓硝酸、发烟硝酸或硝酸钾。
3. 根据权利要求2所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中硝化所用的硝 化试剂为硝酸钾。
4. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的酚羟基 异丙基化采用的异丙基化试剂为苄氧羰基氯、叔丁氧羰基氯或氯苄。
5. 根据权利要求4所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的酚羟基 异丙基化采用的异丙基化试剂为叔丁氧羰基氯。
6. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的巯基氧 化中所用的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或高锰酸钾。
7. 根据权利要求6所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的巯基氧 化中所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
8. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的硝基还 原中所用的还原剂为钯碳、钼碳、锌粉或铁粉。
9. 根据权利要求8所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的硝基还 原中所用的还原剂为钯碳。
10. 根据权利要求1所述的色瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述脱除叔丁 氧羰基保护基所用的脱保护剂为：三氟乙酸或盐酸。
【文档编号】C07D401/12GK104356112SQ201410596441
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月30日 优先权日:2014年10月30日
【发明者】吴学平, 韩冬, 时珠勇 申请人:南京奇可医药化工有限公司