一种(s)-异丙甲草胺的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种(S)-异丙甲草胺的合成方法，是以L-乳酸酯为原料，先进行醇的卤代，手性碳发生构型转化，然后进行酯的还原、醇的醚化，再与2-甲基-6-乙基苯胺进行亲核取代反应生成仲胺，最后与氯乙酰氯反应生成目标产物(S)-异丙甲草胺。与现有的合成路线相比，本发明具有起始原料价廉易得、原子经济性好、成本低、立体选择性好及反应条件温和的特点。
【专利说明】_种（s)-异丙甲草胺的合成方法 一、
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种已知化合物的制备方法，具体地说是一种（S)-异丙甲草胺的合 成方法，涉及农药化学合成【技术领域】。 二、
【背景技术】
[0002] 1952年，美国孟山都公司发现了氯乙酰胺类化合物具有除草活性，随后甲草胺、 异丙甲草胺等成为典型的酰胺类除草剂代表，其中异丙甲草胺（Metolachlor)是美国和 北美等地用量最大的高选择性酰胺类除草剂，其化学名称为2-乙基-6-甲基-N-(l' -甲 基-2' -甲氧乙基）氯代乙酰苯胺，具有R、S两种构型，其中只有S型异构体为活性物质， 具有除草效果。（S)-异丙甲草胺又称金都尔或精异丙甲草胺，研宄表明在相同用量情况下， (S)-异丙甲草胺的活性是异丙甲草胺的1. 4-1. 6倍。
[0003] 目前，（S)-异丙甲草胺的主要合成方法有3种：（1)外消旋体酶拆分法[Can. J. of Chem.，2006, 84 (8)，1058 ;《有机化学》（增刊），2005, 25, 541 ;US5002606A，1991-03-26]:采 用化学或酶动力学方法对N-(2-甲基-6-乙基苯基）丙氨酸酯进行拆分，然后再进行还原、 酰基化、甲基化等得到S-异丙甲草胺；（2)手性源合成法[CN102110346A，CN101367746B]: 以手性原料为起始物质的全合成路线，目前有两个发明专利报道了此方法，合成路线如图1 所示，是以（D)-乳酸酯为原料，先与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应生成（R)-2-(对甲苯磺 酰氧基/甲磺酰基）丙酸酯，再与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到（S)-N-(2-甲基-6-乙基 苯基）丙氨酸酯，然后还原生成（S)-N-(Γ -甲基-2' -羟乙基）-2-甲基-6-乙基苯胺，再 与氯乙酰氯进行酰化反应，最后进行甲基化得到（S)-异丙甲草胺；（3)不对称催化加氢还 原法[Adv. Synth. &Cat.，2002, 344 (1)，17 ;J. of Organometallic Chem.，1975, 90 (3)，353 ; Tetrahedron Lett. , 1990, 31 (29), 4117 ；Chem. Reviews, 2003, 103(8),3101 ；Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(7)，1469 ;CN101857612A]:先生成亚胺，然后应用手性催化剂催化加氢 生成手性胺，手性催化体系的组成是手性双膦配体与Rh (I)、Ru、Ir等组成的催化体系，是 目前研宄的热点。国外已有此法的工业化生产技术，国内还是空白。
[0004] 目前报道的这三种合成方法都有一定的局限性。方法（1)最大难度是拆分酶的制 备，很难实现工业化；方法（2)的优点是反应过程无需进行手性拆分，大大降低了成本，但 由于使用D-乳酸作为原料，价格贵，生产成本高，同时还存在酰基化选择性、引入离去基团 产生废固等问题，总产率仅为50%。方法（3)的技术难点是亚胺不对称催化加氢反应，最核 心的技术是手性催化剂的合成，而手性催化剂存在不稳定且昂贵的缺点。 三、
【发明内容】
[0005] 本发明旨在提供一种（S)-异丙甲草胺的合成方法，本发明方法具有原料价廉易 得、立体选择性好、反应条件温和等特点。
[0006] 本发明解决技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0007] 本发明（S)-异丙甲草胺的合成方法，包括以下步骤：
[0008] (1)氮气保护下向反应器中加入L-乳酸酯和醚类溶剂，在冰浴条件下（0_5°C )滴 加三氯化磷或三溴化磷，滴完后在冰浴条件下（〇_5°C )反应2h，随后升温至25°C继续反应 2-6h ;反应结束后向反应液中加饱和碳酸钠水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有机相， 有机相干燥后柱层析（洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，体积比1:10)分离得到中 间体I一（R)-2-氯丙酸酯或（R)-2-溴丙酸酯。
[0009] 步骤⑴中所述L-乳酸酯选自L-乳酸甲醋、L-乳酸乙醋、L-乳酸丙酯或L-乳酸 丁酯；所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种，优选乙醚；三氯化 磷或三溴化磷与L-乳酸酯之间的摩尔比为1:2-3,优选1:2 ;升温至25°C后反应时间优选 为4h。
[0010]
【权利要求】
1. 一种（S)-异丙甲草胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 氮气保护下向反应器中加入L-乳酸酯和醚类溶剂，在0-5°C下滴加三氯化磷或三 溴化磷，滴完后于〇_5°C反应2h，随后升温至25°C继续反应2-6h;反应结束后向反应液中加 饱和碳酸钠水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有机相，有机相干燥后柱层析分离得到中 间体I一（R)-2-氯丙酸酯或（R)-2-溴丙酸酯； (2) 向反应器中依次加入无水乙醇、硼氢化钠和氯化锂，室温搅拌30min，在-10°C? 〇°C下滴加中间体I，滴完后升温至室温反应3-4h;反应结束后过滤，滤饼水洗后用乙酸 乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体II一 (R) -2-氯丙醇或（R) -2-溴丙醇； (3) 向反应器中依次加入无水四氢呋喃、中间体II和氢化钠，在-10 °C下滴加硫酸 二甲酯，滴完后先在-10?〇°C反应lh，然后升温至室温反应3h ;反应结束后水洗、乙酸 乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体III一 (R) -2-氯丙基甲基醚或（R)-2-溴丙基甲基醚； (4) 向反应器中依次加入中间体III、2-甲基-6-乙基苯胺、无水碳酸钠和碘化钠， 升温至130°C反应3.5h，反应结束后降温至80°C，加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相 依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到中间体IV -（S)-N-(l'-甲基-2'-甲氧基乙 基）-2-甲基-6-乙基苯胺； (5) 向反应器中依次加入甲苯、中间体IV和适量的三乙胺，在-10°C下滴加氯乙酰氯 的甲苯溶液，先在-10?〇°C下反应3h，随后升温至室温继续反应3h ;反应结束后水洗、乙 酸乙酯萃取，留取有机相，有机相依次经干燥、过滤、减压蒸馏除去溶剂后得到目标产物一 (S) -异丙甲草胺。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤⑴中所述L-乳酸酯选自L-乳酸甲酯、L-乳酸乙酯、L-乳酸丙酯或L-乳酸丁 醋； 步骤（1)中所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤（1)中三氯化磷或三溴化磷与L-乳酸酯之间的摩尔比为1:2-3。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于： 步骤（1)中三氯化磷或三溴化磷与L-乳酸酯之间的摩尔比为1:2。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤（1)中升温至25°C后反应时间为4h。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤⑵中硼氢化钠和中间体I的摩尔比为3:1 ;氯化锂与硼氢化钠的摩尔比为1:1。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤（3)中中间体II、氢化钠和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1:1. 2。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤（4)中中间体III、2-甲基-6-乙基苯胺、无水碳酸钠与碘化钠的摩尔比为 1. 2:1:0. 5:0. 1。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 步骤（5)中中间体IV和氯乙酰氯的摩尔比1:1. 1。
【文档编号】C07C231/02GK104478756SQ201410653105
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月17日 优先权日:2014年11月17日
【发明者】李有桂, 卢梦梦, 王振宇, 甘吉福, 朱成峰 申请人:合肥工业大学