阿法替尼化合物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了制备阿法替尼化合物的一种新方法，使用的原料与试剂具有成本低、化学性质稳定，便于长期存储的优点；并且制备的阿法替尼化合物中杂质顺式异构体含量极低。
【专利说明】阿法替尼化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明为药物化学领域，具体地涉及阿法替尼化合物W及马来酸阿法替尼的一种 新制备方法。
【背景技术】
[0002] 马来酸阿法替尼（A化tinib dimaleate)是一种酪氨酸激酶抑制剂。2013年7月 由美国FDA批准上市，商品名为GIL0TRIF，作为一线治疗药物用于治疗表皮生长因子受体 巧GFR)外显子19缺失或外显子2UL858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者。 [000引 CN1481370A中公开了阿法替尼化合物（实施例1化合物（10))。
[0004] CN1867564A中公开一种制备马来酸阿法替尼的方法，由N4-(3-氯-4-氣-苯 基）-7-((巧-四氨巧喃-3-基氧）唾哇晰-4, 6-二胺同二己基麟醜己酸反应获得的芳基醜 胺，再同2-氨基己酵（或其缩酵）发生Wittig-Horner-Emmons反应生成阿法替尼，然后 再同马来酸成盐。该工艺所用原料二甲氨基己酵、二甲氨基己酵缩二己醇成本较高且易于 氧化降解，难W长时间储藏，不利于工业化生产，并且该工艺在生产过程中还需提供氮气环 境。同时该工艺通过Wittig-Horner-Emmons反应构筑反式双键，由于立体选择性差异，产 物中仍存在少量的顺式异构体杂质。
[0005]
【权利要求】
1. 一种制备式I所示阿法替尼化合物的方法，其步骤为： (1) 式VI化合物与式VII化合物反应得到V化合物，
(2) 式V化合物与式IV化合物在正丁基锂存在下反应获得式III化合物，
(3) 式III化合物通过NaBH,还原获得式II化合物，
(4) 式II化合物通过NaH还原获得式I化合物，
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于式VI化合物与式VII化合物合成式V化合 物的反应条件选自下述条件中一项或多项：反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯 甲烷、1，2_二氯丁烷中的一种或多种；式VI化合物与式VII化合物的摩尔比为I:(0.85? 1. 15);反应时间为1?20小时。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于由式V化合物与式IV化合物合成式III化 合物的反应条件选自下述条件中一项或多项：反应溶剂为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋 喃；式V化合物与式IV化合物的摩尔比为I: (0. 85?I. 15);式V化合物与正丁基锂的摩 尔比为1 : (0. 8?1. 2);反应时间为0. 5?4小时。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于式III化合物还原为式II化合物的反应 条件选自下述条件中一项或多项：反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多 种；反应温度为55?75°C;式III化合物与NaBH4的摩尔比为I: (1. 5?0. 5);反应时间 为0. 5?6小时。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物还原为式I化合物的反应条 件选自下述条件中一项或多项：反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二 甲亚砜中的一种或多种；反应温度为10?30°C;式II化合物与NaH的摩尔比为I: (1. 5? 4);反应时间为0. 5?6小时。
6. 权利要求1?5中任一项所述的方法制备获得的阿法替尼，与马来酸成盐获得的马 来酸阿法替尼。
7. 含有权利要求6中所述的马来酸阿法替尼的药物组合物。
8. 式II化合物或其盐，
9. 式III化合物或其盐，
10. 式V化合物或其盐，
【文档编号】C07D405/12GK104447713SQ201410658194
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】陈庆财, 赵俊, 赵小伟, 潘迅 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司