一种2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羟基苯基）乙酸甲酯的制备方法，首先二甲胺和氯乙酰氯反应生成N,N-二甲基-2-氯乙酰胺，N,N-二甲基-2-氯乙酰胺再与对羟基苯乙酸生成2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羟基苯基）乙酸甲酯粗品，粗品精制得2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羟基苯基）乙酸甲酯精品。本发明制备的2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羟基苯基）乙酸甲酯质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【专利说明】-种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯的制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及药品制造领域，具体是一种2-(二甲基氨基)-2_氧代乙基-2- (4-羟 基苯基）乙酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0003] 2-(二甲基氨基）-2_氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯，是合成非肽类蛋白 酶抑制剂甲磺酸卡莫司他（Camostat mesilate)的关键中间体。甲磺酸卡莫司他，化学名 称为4-(4-胍基苯酰氧基）苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸盐，是日本小野药品 株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。药 理实验表明：甲磺酸卡莫司他对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成 分酯酶有很强的抑制作用，口服后迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝 血系统及补体系统，抑制这些体系的酶活性的异常亢进，从而控制慢性胰腺炎的症状，缓解 疼痛，降低淀粉酶值，临床用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。此外，本品还用于治疗弥漫性 血管凝血症。药理实验还发现，甲磺酸卡莫司他还具有抗癌、抗病毒等功效，并能有效降低 蛋白尿，起到初步调理的作用，进一步的研究尚在进行中。目前本品尚未在中国上市，亦无 研制成功的报道。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟 基苯基）乙酸甲酯的制备方法，其制备方法简单，收率高。
[0005] 本发明的技术方案为： 一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯的制备方法，包括如 下步骤： (1) 、首先将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌，冷却到-10 - (TC开始滴加二甲胺，同时 滴加氯乙醜氯；滴加过程控制温度_1〇-5°C，体系pH控制在4一7,滴完后在-10-5°C °〇下 反应1小时，反应过程控制PH 5- 7,反应结束后静置、分液，水层萃取，有机层减压浓缩、减 压蒸馏，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸馏品； (2) 、将步骤（1)制得的N，N-二甲基-2-氯乙酰胺连同三乙胺加入到反应容器中低速 搅拌，然后继续将亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸加入其中，继续低速搅拌，最后再滴加三乙胺 搅拌，滴加温度40- 95°C，滴完后保持80- 95°C反应3小时，再添加亚硫酸氢钠溶液，冷却 析晶、过滤，滤饼洗涤、抽干后得到粗2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯湿品； (3) 、将亚硫酸氢钠溶液加入到反应容器中，然后加入步骤（2)制得的粗2-(二甲基氨 基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯湿品和乙酸乙酯，加热溶解，溶解完后，降 温析晶、抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥，最后将干燥后的滤饼加入到乙腈中搅拌，加热溶 解，溶解结束后，降温析晶、抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥得2-(二甲基氨基）-2-氧代乙 基-2- (4-轻基苯基）乙酸甲酯精品。
[0006] 所述的步骤（1)中的二甲胺选用质量百分比为50%的二甲胺溶液，步骤（1)中二氯 甲烧、50%二甲胺溶液和氯乙醜氯的质量比为5. 3 -5. 4 ： 1. 6一 1.8:1。
[0007] 所述的步骤（2)中N，N-二甲基-2-氯乙酰胺和对羟基苯乙酸的质量比为I :1. 2- 1. 4。
[0008] 所述的步骤（2 )中冷却析晶的温度为0- 5 °C，析晶时间2小时。
[0009] 所述的步骤（3 )中降温析晶的温度均为0- 5 °C，析晶时间1小时。
[0010] 本发明的优点： 本发明合成的2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯质量好，纯 度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
【具体实施方式】
[0011] 一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯的制备方法，包 括如下步骤： (1) 、首先将160g二氯甲烷加入到反应容器中搅拌，冷却到-10 - (TC开始滴加51g质 量百分比为50%的二甲胺溶液，同时滴加30g氯乙酰氯；滴加过程控制温度-10 - 5°C，体系 pH控制在4一7,滴完后在-10 - 5°C°C下反应1小时，反应过程控制pH 5-7,反应结束后 静置20min，分液，有机层在下层，放出待用，水层以54g二氯甲烷萃取，合并有机层，减压浓 缩，浓缩温度80°C以下，浓缩结束后，130°C以内减压蒸馈，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸 馈品； c
【权利要求】
1. 一种2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯的制备方法，其特 征在于：包括如下步骤： (1) 、首先将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌，冷却到-10 - 〇°C开始滴加二甲胺，同时 滴加氯乙醜氯；滴加过程控制温度_1〇-5°C，体系pH控制在4一7,滴完后在-10-5°C °C下 反应1小时，反应过程控制pH 5- 7,反应结束后静置、分液，水层萃取，有机层减压浓缩、减 压蒸馏，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸馏品； (2) 、将步骤（1)制得的N，N-二甲基-2-氯乙酰胺连同三乙胺加入到反应容器中低速 搅拌，然后继续将亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸加入其中，继续低速搅拌，最后再滴加三乙胺 搅拌，滴加温度40- 95°C，滴完后保持80- 95°C反应3小时，再添加亚硫酸氢钠溶液，冷却 析晶、过滤，滤饼洗涤、抽干后得到粗2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯湿品； (3) 、将亚硫酸氢钠溶液加入到反应容器中，然后加入步骤（2)制得的粗2-(二甲基氨 基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙酸甲酯湿品和乙酸乙酯，加热溶解，溶解完后，降 温析晶、抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥，最后将干燥后的滤饼加入到乙腈中搅拌，加热溶 解，溶解结束后，降温析晶、抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥得2-(二甲基氨基）-2-氧代乙 基-2- (4-轻基苯基）乙酸甲酯精品。
2. 根据权利要求1所述的一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1)中的二甲胺选用质量百分比为50%的二甲 胺溶液，步骤（1)中二氯甲烷、50%二甲胺溶液和氯乙酰氯的质量比为5. 3 - 5. 4 :1. 6 -1.8 :1。
3. 根据权利要求1所述的一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2)中N，N-二甲基-2-氯乙酰胺和对羟基苯 乙酸的质量比为1 :1. 2 - 1. 4。
4. 根据权利要求1所述的一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2)中冷却析晶的温度为0 - 5°C，析晶时间2 小时。
5. 根据权利要求1所述的一种2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羟基苯基）乙 酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3)中降温析晶的温度均为0 - 5°C，析晶时间 1小时。
【文档编号】C07C231/12GK104402757SQ201410713644
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2014年12月2日
【发明者】杨会来, 毛杰, 孙学喜 申请人:千辉药业（安徽）有限责任公司