一种合成盐酸头孢甲肟的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成盐酸头孢甲肟的方法，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。通过上述方式，本发明的合成盐酸头孢甲肟的方法，缩合体系采用单一溶剂反应，转化率高，溶剂回收方便，盐酸头孢甲肟所得方法为直接结晶分离，不需要经过吸附等其他分离手段，所得晶形好，易于分离和干燥，合成路线简单，成本低，适于工业化生产。
【专利说明】-种合成盐酸头抱甲脂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工【技术领域】，特别是涉及一种合成盐酸头抱甲巧的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸头抱甲巧属于第H代广谱头抱类抗生素，由日本武田药品工业开发，1982年 10月成功上市。W前盐酸头抱甲巧的合成工艺路线长，工艺较为复杂。随着关键中间体 1-甲基-5-琉基-1H-四氮哇W及AE活性醋实现工业化供应W后，合成路线变得简单，一般 只要二到H步反应步骤即可合成得到盐酸头抱甲巧。文献报道7-ATCA与AE活性醋缩合多 选用混合溶剂作为缩合溶剂，反应结束后，加水萃取分离后，水相经吸附，如A12化或树脂的 方法提纯，加入盐酸溶液调抑值得到盐酸头抱甲巧。在现有文献报道中使用的混合溶剂转 化率低，溶剂不容易进行回收，需要经过吸附等其他分离手段，而不是单一的重结晶方法， 所得结晶晶型不好，不容易分离和干燥。
【发明内容】
[0003] 本发明主要解决的技术问题是提供一种合成盐酸头抱甲巧的方法，该方法溶剂回 收方便，得到的晶形好。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是；提供一种合成盐酸头抱 甲巧的方法，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性醋溶于二氯甲焼中并 在-5C?15C下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶 齐U，在1(TC?35C下滴加盐酸结晶析出盐酸头抱甲巧。
[0005] 在本发明一个较佳实施例中，所述7-ATCA或7-ATCA盐酸盐是7-ACA与1-甲 基-5-琉基-1H-四氮哇缩合得到的。
[0006] 在本发明一个较佳实施例中，所述有机碱为H己胺、H下胺、二己胺、二异丙基己 胺中的一种或多种，滴加有机碱时保持温度为-2C?5C。
[0007] 在本发明一个较佳实施例中，反应结束的标志是经HPLC检测7-ATCA残留2mg/ml W下时反应结束。
[0008] 在本发明一个较佳实施例中，所述亲水性溶剂为丙丽、己醇、异丙醇中的一种或多 种。
[0009] 在本发明一个较佳实施例中，所述盐酸的浓度为0. 5mol/L?6mol/L〇
[0010] 在本发明一个较佳实施例中，所述结晶时的温度为l〇°C?35C，所述用盐酸溶液 调节后的抑值为1.2?3.0。
[0011] 在本发明一个较佳实施例中，所述结晶时的温度为15C?25C，所述用盐酸溶液 调节后的抑值为2.0?2. 6。
[0012] 在本发明一个较佳实施例中，水相采用活性炭脱色，脱色温度在1(TC?35C，脱 色时间为0.化?1.化。
[0013] 在本发明一个较佳实施例中，所述脱色温度为15C?25C。
[0014] 本发明的有益效果是；本发明的合成盐酸头抱甲巧的方法，缩合体系采用单一溶 剂反应，转化率高，溶剂回收方便，盐酸头抱甲巧所得方法为直接结晶分离，不需要经过吸 附等其他分离手段，所得晶形好，易于分离和干燥，合成路线简单，成本低，适于工业化生 产。
【具体实施方式】
[0015] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范 围。
[001引 实施例一： 提供一种合成盐酸头抱甲巧的方法，包括步骤为： (1) W 7-ACA为起始原料，经7-ACA与1-甲基-5-琉基-1H-四氮哇缩合得到中间体 7-ATCA或7-ATCA盐酸盐。其中 (2) 在干燥的500mlH口瓶中，加入40g 7-ATCA、300ml二氯甲焼和46g AE活性醋， 降温至5°C。滴加20g S己胺揽拌反应，化后取样测反应终点，终点合格后，加入160ml水 多次提取，合并水相，水相加入4g活性炭，2(TC?22C下揽拌脱色比，过滤、水洗碳。加入 600ml丙丽，加盐酸溶液调抑值为2. 4?2. 6,加入晶种，揽拌养晶4小时，过滤水洗、丙丽 洗涂。4(TC?45C干燥至水分合格得盐酸头抱甲巧48. 5g，收率76. 3%。
[0017] 其中，7-ATCA结构特征为：
【权利要求】
1. 一种合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，包括步骤为：将7-ATCA或7-ATCA盐酸 盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5°C?15°C下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提 取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在l〇°C?35°C下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。
2. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述7-ATCA或 7-ATCA盐酸盐是7-ACA与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑缩合得到的。
3. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙 胺、三丁胺、二乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，滴加有机碱时保持温度为_2°C?5°C。
4. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，反应结束的标志是 经HPLC检测7-ATCA残留2mg/ml以下时反应结束。
5. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述亲水性溶剂为 丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为 0? 5mol/L ?6mol/L〇
7. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述结晶时的温度 为10°C?35°C，所述用盐酸溶液调节后的pH值为1.2?3.0。
8. 根据权利要求7所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述结晶时的温度 为15°C?25°C，所述用盐酸溶液调节后的pH值为2. 0?2. 6。
9. 根据权利要求1所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，水相采用活性炭脱 色，脱色温度在l〇°C?35°C，脱色时间为0. 5h?1. 5h。
10. 根据权利要求9所述的合成盐酸头孢甲肟的方法，其特征在于，所述脱色温度为 15°C?25°C。
【文档编号】C07D501/36GK104447798SQ201410740613
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年12月9日
【发明者】周自金, 贾志强, 钱志勇, 孙悦铭, 陈雷, 杨虎星 申请人:苏州中联化学制药有限公司