一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，属于药物合成【技术领域】。为了解决现有的工艺路线复杂的问题，提供一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，该方法包括在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物与R′OH在密闭反应体系中进行反应，上述R选自C1～C3烷基、CH3-nXn基、CH3-nXnCH2-mYm基、CH3-nXnCH2-mYmCH2-pZp基,所述X、Y和Z各自独立地选自卤素。本发明巧妙的利用反应过程中生成的弱碱和含硼内酯活泼中间体体系，直接用醇完成了对含硼内酯活泼中间体的开环酯化反应,实现还原体系和醇解开环的完美结合，能够使反应一步完成，简化了生产工艺。
【专利说明】一种二（亚甲二氧基）联苯衍生化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二（亚甲二氧基）联苯衍生化合物的制备方法，属于药物合成技 术领域。
【背景技术】
[0002] 双环醇（Bicyclol)是由中国医学科学院药物研究所自主研发的用于治疗慢性病 毒性肝炎的国家一类化学新药，具有显著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治疗慢性 肝炎所致的氨基转移酶升高。
[0003] 双环醇的化学名为4,4' -二甲氧基_5,6,5'，6' -双（亚甲二氧基）-2_羟甲 基-2' -甲氧羰基联苯，其结构式如下所示：
[0004]
【权利要求】
1. 一种二（亚甲二氧基）联苯衍生化合物的制备方法，所述二（亚甲二氧基）联苯衍 生化合物的结构式如下式I所示：
式中R'选自&?(；烷基；优选，R'选自甲基或乙基；R〃选自（^?(；烷基或者苯基； 优选，R〃选自甲基、乙基或苯基； 其特征在于，该方法包括以下步骤： 在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式II化合物与R' 0H在密闭反应体系中进 行反应，得到相应的二（亚甲二氧基）联苯化合物式I化合物；上述R选自q?C3烷基、 CH3_nXn 基、CH3_nXnCH2_mYm 基、CH3_nXnCH2_mYmCH2_pZp 基，所述X、Y和Z各自独立地选自齒素，所 述n为0?3的整数，m和p各自独立地为0?2的整数；
2. 根据权利要求1所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱 金属的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述卤 素为氟或氯。
4. 根据权利要求1所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述 RCOOH选自醋酸或三氟乙酸。
5. 根据权利要求1-4任意一项所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征 在于，所述碱金属的硼氢化物和RCOOH的摩尔比为1 :1?1 :5 ;所述式II化合物与碱金属的 硼氢化物的摩尔比为1 :〇. 5?4。
6. 根据权利要求1-4任意一项所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征 在于，所述反应的温度为50°C?150°C。
7. 根据权利要求1所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，采用碱 金属的Q?C3烧酰氧基硼氢化物代替碱金属的硼氢化物和RCOOH混合。
8. 根据权利要求7所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱 金属的Q?C3烷酰氧基硼氢化物选自碱金属的一烷酰氧基硼氢化物、碱金属的二烷酰氧基 硼氢化物和碱金属的三烷酰氧基硼氢化物中的一种或几种混合物。
9. 根据权利要求7所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱 金属的Q?C3烷酰氧基硼氢化物选自醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾和醋酸硼氢化锂中的一 种或几种。
10. 根据权利要求1-4或7-9任意一项所述二（亚甲二氧基）联苯化合物的制备方法， 其特征在于，所述反应结束后还包括后处理；优选，所述后处理包括淬灭、浓缩、碱洗和萃取 过程。
【文档编号】C07D317/68GK104402856SQ201410743786
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月8日 优先权日:2014年12月8日
【发明者】王海平, 夏俊, 罗建国, 陈双荣, 池骋, 段兴隆 申请人:浙江东亚药业有限公司