制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪(化合物2)的方法，所述的方法，其包括，在溶剂中，4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(化合物3)与碱混合进行反应，本发明所提供用化合物3来制备化合物2的方法，化合物3为固体状态且性质稳定，适合作为医药中间体使用，制备化合物3所需的原料2-甲基-3-丁炔-2-醇或其他试剂均廉价易得，因而，成本低；所述的反应条件温和，适合于工业化生产。
【专利说明】制备3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学中间体领域，具体涉及一种制备3-乙炔基咪唑并[1，2-b]哒 嗪的方法。
【背景技术】
[0002] PCT申请WO 2007075869公开了一类新颖的炔类杂芳基化合物及其制备方法和它 们在治疗癌症、骨疾病、代谢疾病、炎性疾病和其它疾病中的用途，其中3-(咪唑并[1，2-b] 哒嗪-3-基乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）-甲基）-3-(三氟甲基）苯基） 苯甲酰胺（化合物Ia)或其药学上可接受的盐，为口服有效的多靶点激酶抑制剂，其为至今 公开的最强效的BCR-ABL抑制剂以及能够抑制靶点的所有已知突变形式（包括目前无法治 疗的对其它药物耐药的T315I突变株）的第一个pan-BCR-ABL抑制剂，
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备3-乙炔基咪唑并[1，2-b]哒嗪（化合物2)的方法，
其包括，在溶剂中，4-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基）-2-甲基-3-丁炔-2-醇（化合物 3)与碱混合进行反应，
2. 如权利要求1所述的方法，所述的碱为碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧 化物、碱土金属氢氧化物、或其组合。
3. 如权利要求2所述的方法，所述的碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化 锂、氢氧化钾、或其组合。
4. 如权利要求1所述的方法，相对于I. O摩尔的化合物3,所述的碱的用量为大约2. O 摩尔至大约6. O摩尔，或者为大约4. O摩尔。
5. 如权利要求1所述的方法，所述的溶剂为苯、甲苯或二甲苯、或其组合，所述反应的 反应温度为大约40摄氏度至反应体系的回流温度。
6. -种用于制备权利要求1所示的化合物2的化合物，4-(咪唑并[1，2-b]哒 嗪-3-基）-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其结构如式（3)所示：
7. -种制备权利要求1所述化合物3的方法，其包括：由化合物4与2-甲基-3- 丁 炔-2-醇（化合物5)经Sonogashira偶联反应制得，
其中，L为甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或Cl，Br或I。
8. 如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应在醚类溶剂、芳径类溶剂、或 醚类溶剂与水的混合溶剂、或芳径类溶剂与水的混合溶剂中进行，或者所述的Sonogashira 偶联反应在四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，或者所述的Sonogashira偶联反应在2-甲基 四氢呋喃与水的混合溶剂中进行，或者所述的Sonogashira偶联反应的溶剂为二甲苯与 水的混合溶剂。
9. 如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应可以在碱催化下进行，所述的 碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯、或二乙胺、或其组合，相对于1摩尔的化合物4,所述碱的用量为大约2摩尔至大 约4. O摩尔，或者为大约3. O摩尔。
10.如权利要求7所述的方法，所述Sonogashira偶联反应的反应温度为大约40摄氏 度至大约100摄氏度，或者为大约70摄氏度至大约90摄氏度。
【文档编号】C07D487/04GK104496995SQ201410753303
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年1月6日
【发明者】肖毅, 寇景平, 孙腾飞, 严辉, 贾玲玲 申请人:广东东阳光药业有限公司