一种长春质碱酒石酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种长春质碱酒石酸盐的制备方法，步骤包括：将长春花全株进行盐津、冷冻干燥、粉碎；将粉末加入水中，调节pH后萃取，萃取产物再调节pH进行萃取得长春碱粗品；所得粗品与酒石酸反应成盐、然后在混合溶剂中结晶，得长春质碱酒石酸盐。本发明步骤简洁、耗用时间少，产品溶出迅速，采用pH梯度分离的方法，不需过柱，直接得到纯度高的长春质碱粗品，再经过成盐、结晶，即可得到99.0%以上的高纯度且易于保存的长春质碱酒石酸盐。本方法不仅简化了纯化过程，更为快速的实现了长春质碱的分离和纯化，且最终得到的产品收率高、纯度高，更为满足市场需求。
【专利说明】一种长春质碱酒石酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种长春质碱酒石酸盐的制备方法，尤其是涉及一种以长春花为原料制备长春质碱的方法，属于药物提取【技术领域】。
【背景技术】
[0002]长春花是夹竹桃科长春花属一种重要的药用植物，原产南亚、非洲东部及美洲热带。长春花全草入药可止痛、消炎、安眠、通便及利尿，全株具有毒性，误食后会造成白血球减少、血小板减少、肌肉无力、四肢麻痹等症状。长春花全株尤其根部中含有多种吲哚类生物碱，具有很好的药用价值。长春质碱(英文名Catharanthine )是长春花生物碱中的一种，动物实验表明其具有降压作用，是合成临床上广泛应用的抗肿瘤药物酒石酸长春瑞滨、硫酸长春碱和长春新碱的重要起始原料之一，具有广泛的应用价值。由于长春质碱不稳定，容易分解，故一般将其与酒石酸成盐，形成稳定的长春质碱酒石酸盐(也称为酒石酸长春质碱)。
[0003]由于长春质碱酒石酸盐极为难溶，一般的溶剂例如水、苯类、醇类、醚类、氯代甲烷、烷烃等都很难将其溶解，这为长春质碱酒石酸盐的进一步纯化带来了很大的难题。故要想得到高纯度的98%以上的长春质碱酒石酸盐，因此需要将长春质碱通过柱层析、离子交换树脂、大孔树脂等色谱层析技术纯化成98%以上，然后成盐，以得到高纯度的98%以上的长春质碱酒石酸盐。这种方法纯化步骤繁琐、耗费时间长、长春质碱收率低，不适于工业化生产。
【发明内容】
[0004]本发明提供了一种长春质碱酒石酸盐的制备方法，该方法以长春花全株为原料，工艺简单，所得长春质碱酒石酸盐提取率高、纯度高。
[0005]本发明以新鲜的长春花全株为起始原料，增大了长春质碱的含量，通过提取、pH萃取分离纯化可以得到纯度78%左右的长春质碱粗品，再通过成盐、重结晶即可直接得到99%以上高纯度的、且易于保存的长春质碱酒石酸盐。本发明不使用色谱分离柱，简化了工艺流程，降低了成本。
[0006]本发明具体技术方案如下:
一种长春质碱酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤:
(1)取新鲜的长春花全株，用氯化钠水溶液超声浸泡，然后取出直接放入流速为5-8m/S的-15?_25°C的冷空气中冷冻干燥，冷冻干燥后将长春花全株粉碎；
(2)将步骤(1)的长春花全株粉末加入水中，调节pH为1.3-1.6，超声浸泡2-3h，过滤取滤液，将滤液调整pH为8-9，然后以喷雾的形式从萃取罐顶部喷入，同时将萃取剂以喷雾的形式从萃取罐的下部喷入，喷入完毕萃取收集有机相；所述萃取剂为正溴丙烷和乙醇的混合物；
(3)将有机相减压除去溶剂，剩余物用无水乙醇完全溶解，加入硫酸的乙醇溶液调节pH至3.8-4.1，静置、分离，取滤液；
(4)将步骤(3)的滤液减压蒸干，剩余物用水溶解，调pH为1.5-2.5，搅拌，至溶液澄清，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液萃取，取水相，水相调pH至4.5-4.8，然后用甲苯和石油醚的混合液萃取，将所得有机相减压蒸干，得长春质碱粗品；
(5)将长春质碱粗品用甲醇溶解，然后向其中加入酒石酸的甲醇溶液，超声反应，析晶，得长春质碱酒石酸盐；
(6)将长春质碱酒石酸盐加入到N，N-二甲基甲酰胺中，加热至全溶，然后加入甲醇和乙酸乙酯的混合液，搅拌均匀后重结晶，所得晶体即为长春质碱酒石酸盐纯品。
[0007]上述步骤(1)中，长春花为新鲜的带根的全株长春花,长春花全株与氯化钠水溶液的质量比为1:8_9。
[0008]上述步骤(1)中，氯化钠水溶液的浓度为2_10wt%，优选为5wt%。
[0009]上述步骤(1)中，用氯化钠水溶液超声浸泡15min。
[0010]上述步骤(1)中，冷冻干燥30_50min。
[0011]上述步骤(2)中，长春花全株粉末加入其质量3-5倍的水中。
[0012]上述步骤(2)中，正溴丙烷和乙醇的体积比为10:0.5-2.8，优选10:1.3。
[0013]上述步骤(2)中，滤液与萃取剂的体积比为4.5:1?5.5:1，优选4.8:1。
[0014]上述步骤(2)中，滤液喷入萃取罐的速度为150-200ml/s，滤液和萃取剂同一时间喷完。
[0015]上述步骤(3)中，剩余物用其质量1-3倍的无水乙醇溶解。
[0016]上述步骤(3)中，硫酸的乙醇溶液是以硫酸为溶质、以乙醇为溶剂形成的溶液。
[0017]上述步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为10:1-5，优选10:1.5。
[0018]上述步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液与步骤(4)中滤液减压蒸干所得剩余物的质量比为3-6:1,优选5:1。
[0019]上述步骤(4)中，甲苯和石油醚的体积比为7-15:1，优选9:1。
[0020]上述步骤(4)中，甲苯和石油醚的混合液与步骤(4)中水相的体积比为1.5:1?5:1，优选 3.5:1。
[0021]上述步骤(5)中，长春碱粗品用其0.9-1.1质量倍的甲醇溶解；酒石酸甲醇溶液中的酒石酸的质量分数为24-28%。
[0022]上述步骤(5)中，酒石酸与长春质碱粗品按照理论反应量添加。
[0023]上述步骤(5)中，长春质碱酒石酸盐制备的步骤如下:加入酒石酸的甲醇溶液后，混合均匀，在常温下超声5min，待有晶体生成后，在-18°C低温静置24h，析晶，所得晶体在_18°C抽滤，-20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐。
[0024]上述步骤(6)中，长春质碱酒石酸盐与N，N_ 二甲基甲酰胺溶液的比值为lg:2_6ml,优选为 lg:3mlο
[0025]上述步骤(6)中，甲醇和乙酸乙酯的混合物与Ν，Ν_ 二甲基甲酰胺的体积比为
0.5-3:1，优选 1:1。
[0026]上述步骤(6)中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为95-99:1_5。
[0027]上述步骤(6)中，重结晶的过程为:加入甲醇和乙酸乙酯的混合液后，超声5min，待有晶体生成后，在-18°C低温静置24h，析晶，所得晶体在-18°C低温抽滤，-20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐纯品。
[0028]本发明方法中，采用新鲜的长春花全株(包括根部)为原料进行提取的全新提取工艺，大大提高了长春质碱的收率。在起始阶段，先通过盐浸-冷冻干燥对长春花全株进行预处理，可以除掉长春花部分溶于水的色素杂质，而且可以使长春花全株尤其根部变脆，便于粉碎，利于下步产品的溶出。然后在不同的pH条件下进行提取和萃取，萃取剂和提取液以喷雾的形式接触、大大提高了萃取效率，并且通过对萃取剂的调配，提高了长春质碱的含量及得率。
[0029]本发明将得到的95%以上的长春质碱酒石酸盐产品用N，N- 二甲基甲酰胺加热全溶，然后放入无水甲醇和乙酸乙酯的混合液中进行结晶纯化，结晶前先进行超声处理，以使晶粒形貌更为均匀，一次结晶后即可得到纯度可达99.0%以上的长春质碱产品，无需多次过柱，多次结晶，大大提闻了广品的收率。
[0030]长春质碱粗品与酒石酸反应得到的长春质碱酒石酸盐极为难溶，一般的溶剂例如水、苯类、醇类、氯代甲烷、烷烃都很难将其溶解，这为长春质碱酒石酸盐的进一步纯化带来了很大的难题。经过大量的研究和实验，最终得到N，N-二甲基甲酰胺加热能将其很好的溶解，使长春质碱酒石酸盐的进一步纯化成为了可能。
[0031]本发明步骤简洁、耗用时间少，产品溶出迅速，采用pH梯度分离的方法，不需过柱，直接得到纯度高的长春质碱粗品，再经过成盐、结晶，即可得到99.0%以上的高纯度且易于保存的长春质碱酒石酸盐。本方法不仅简化了纯化过程，更为快速的实现了长春质碱的分离和纯化，且最终得到的产品收率高、纯度高，更为满足市场需求。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]图1为实施例1所得纯化产品的红外谱图。
[0033]图2为市售长春质碱酒石酸盐对照品的红外谱图。
【具体实施方式】
[0034]下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0035]本发明中，长春质碱酒石酸盐的含量测定方法为:高效液相色谱法，高效液相色谱的条件如下:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH至4.2)-0.2被％癸烷磺酸钠的甲醇溶液(体积比33:67)为流动相，检测波长为267nm，柱温40。。。
[0036]流速:1.0ml/min。
[0037]下述实施例中，得率的计算方法为:得率=所得长春质碱粗品或长春质碱酒石酸盐的质量/长春花的总质量。
[0038]实施例1
以新鲜的全株长春花(包括根)为原料，按照下述方法制备长春质碱酒石酸盐:
1、长春质喊粗品的提取制备:
(1)取100kg全株长春花，加入850kg5wt%的氯化钠水溶液中，超声浸泡15min，然后将长春花取出直接放入流速为6.5m/s的_20°C的冷空气中冷冻干燥40min，冷冻干燥后将长春花粉碎。
[0039](2)将步骤(1)处理后的长春花加入300kg的水中，用磷酸调节pH为1.5，超声浸泡3h，过滤取滤液，滤液用氨水调整pH为8-9，调整好pH后，将滤液加高压，以喷雾的形式从萃取罐顶部喷入，速度为180 ml/s，同时将萃取剂也加高压，以喷雾的形式从萃取罐的底部喷入，滤液与萃取剂的体积比为4.8 滤液和萃取剂同时喷入萃取罐，同时喷完，喷入完毕萃取收集有机相；所述萃取剂为体积比为10:1.3的正溴丙烷和乙醇的混合物。
[0040](3)将有机相减压蒸馏，得固体250.2g，将固体加入乙醇700ml溶解，然后加入质量浓度为5%的硫酸的乙醇溶液调节pH为3.8-4.1，低温静置，至沉淀析出完全，离心过滤，滤液干燥，得固体225.lg。
[0041](4)将所得固体用500ml水溶液溶解，加适当柠檬酸使溶液pH至2.0，搅拌，至溶液澄清，用体积比为10:1.5的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液萃取完全(二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液与该固体的质量比为5:1)，收集水相，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至4.5-4.8，用体积比为9:1的甲苯和石油醚的混合液萃取水相(甲苯和石油醚的混合液与水相的体积比为3.5:1)，收集有机相，减压抽干，得长春质碱粗品48.5g。经计算，长春质碱的得率为
0.485%。，经HPLC检测，粗品中长春质碱含量为80.5%。
[0042]2、长春质碱的初步成盐:
将48.5g长春质碱粗品用61.2ml无水甲醇溶解完全，形成A溶液。将17.4g酒石酸用61.2ml无水甲醇加热完全溶解，形成B溶液。45-50°C下将B溶液缓缓地加入到A溶液中，加入后搅拌均匀，常温超声5min，待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h进行析晶，所得晶体在-18°C低温抽滤，_20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐50.5g，经HPLC检测其纯度为96.2%。
[0043]3、长春质碱酒石酸盐的精制
将50.5g长春质碱酒石酸盐加入151.5ml的N, N- 二甲基甲酰胺溶液中加热搅拌至全溶，然后将151.5ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=98:2)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h,析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐46.7g，经HPLC检测其纯度为99.9%。
[0044]图1为本实施例精制所得的长春质碱酒石酸盐的红外谱图，图2为市售长春质碱酒石酸盐对照品的红外谱图，通过对比可以看出本发明所得产品与长春质碱酒石酸盐对照品图谱一致，说明本发明提取纯化产品为长春质碱酒石酸盐。
[0045]实施例2
1、长春质喊粗品的提取制备:
按照实施例1的方法提取长春质碱粗品，不同的是:步骤(2)中滤液与萃取剂的体积比为5.5:1，所述萃取剂为体积比为10:0.5的正溴丙烷和乙醇的混合物；步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为10: 3，甲苯和石油醚的体积比为8:1。所得长春质碱粗品的质量为43.2g，得率为0.432%。，HPLC检测纯度为73.6%。
[0046]2、长春质碱的初步成盐:
将43.2g长春质碱粗品用54.5ml无水甲醇溶解完全，形成A溶液。将14.lg酒石酸用54.5ml无水甲醇加热完全溶解，形成B溶液。45_50°C下将B溶液缓缓地加入到A溶液中，加入后搅拌均匀，常温超声5min，待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h进行析晶，所得晶体在-18°C低温抽滤，_20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐41.5g，经HPLC检测其纯度为95.3%。
[0047]3、长春质碱酒石酸盐的精制
将48.6g长春质碱酒石酸盐加入145.8ml的N, N- 二甲基甲酰胺溶液中加热搅拌至全溶，然后将145.8ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=98:2)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h,析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐38.4g，经HPLC检测其纯度为99.6%。
[0048]实施例3
按照实施例1的方法制备长春质碱酒石酸盐，不同的是:长春质碱酒石酸盐精制时，将50.5g长春质碱酒石酸盐加入202ml的N, N- 二甲基甲酰胺溶液中加热搅拌至全溶,然后将202ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=95:5)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在-18°C低温静置24h,析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，-20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐44.8g，经HPLC检测其纯度为99.5%。
[0049]实施例4
以新鲜的全株长春花(包括根)为原料，按照下述方法制备长春质碱酒石酸盐:
1、长春质喊粗品的提取制备:
(1)取100kg全株长春花，加入800kgl0wt%的氯化钠水溶液中，超声浸泡15min，然后将长春花取出直接放入流速为8m/s的_20°C的冷空气中冷冻干燥40min，冷冻干燥后将长春花粉碎。
[0050](2)将步骤(1)处理后的长春花加入400kg的水中，用磷酸调节pH为1.5，超声浸泡3h，过滤取滤液，滤液用氨水调整pH为8-9，调整好pH后，将滤液加高压，以喷雾的形式从萃取罐顶部喷入，速度为150 ml/s，同时将萃取剂也加高压，以喷雾的形式从萃取罐的底部喷入，滤液与萃取剂的体积比为4.5:1，滤液和萃取剂同时喷入萃取罐，同时喷完，喷入完毕萃取收集有机相；所述萃取剂为体积比为10:2.8的正溴丙烷和乙醇的混合物。
[0051](3)将有机相减压蒸馏，得固体245.3g，将固体用686ml的乙醇溶解，然后加入质量浓度为5%的硫酸的乙醇溶液调节pH为3.8-4.1，低温静置，至沉淀析出完全，离心过滤，滤液干燥，得固体221.5g。
[0052](4)将所得固体用500ml水溶解，加适当柠檬酸使溶液pH至1.5，搅拌，至溶液澄清，用体积比为10:5的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液萃取(二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液与该固体的质量比为3:1)，收集水相，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至4.5-4.8，用体积比为7:1的甲苯和石油醚的混合液萃取(甲苯和石油醚的混合液与水相的体积比为5:1)，收集有机相，减压抽干，得长春质碱粗品39.lg。经计算，长春质碱的得率为0.391%。，经HPLC检测，粗品中长春质碱含量为71.4%。
[0053]2、长春质碱的初步成盐:
将39.lg长春质碱粗品用49.3ml无水甲醇溶解完全，形成A溶液。将12.4g酒石酸用
49.3ml无水甲醇加热完全溶解，形成B溶液。45_50°C下将B溶液缓缓地加入到A溶液中，加入后搅拌均匀，常温超声5min，待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h进行析晶，所得晶体在-18°C低温抽滤，_20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐36.4g，经HPLC检测其纯度为95.5%。
[0054]3、长春质碱酒石酸盐的精制
将36.4g长春质碱酒石酸盐加入72.8ml的N, N- 二甲基甲酰胺中加热搅拌至全溶，然后将218.4ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=99:1)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h,析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐30.7g，经HPLC检测其纯度为99.4%。
[0055]实施例5
以新鲜的全株长春花(包括根)为原料，按照下述方法制备长春质碱酒石酸盐:
1、长春质喊粗品的提取制备:
(1)取100kg全株长春花，加入900kg2wt%的氯化钠水溶液中，超声浸泡15min，然后将长春花取出直接放入流速为5m/s的_20°C的冷空气中冷冻干燥40min，冷冻干燥后将长春花粉碎。
[0056](2)将步骤(1)处理后的长春花加入500kg的水中，用磷酸调节pH为1.5，超声浸泡3h，过滤取滤液，滤液用氨水调整pH为8-9，调整好pH后，将滤液加高压，以喷雾的形式从萃取罐顶部喷入，速度为200 ml/s,同时将萃取剂也加高压，以喷雾的形式从萃取罐的底部喷入，滤液与萃取剂的体积比为5.5 滤液和萃取剂同时喷入萃取罐，同时喷完，喷入完毕萃取收集有机相；所述萃取剂为体积比为10:0.5的正溴丙烷和乙醇的混合物。
[0057](3)将有机相减压蒸馏，得固体239.7g，将固体用300ml乙醇溶解，然后加入质量浓度为5%的硫酸的乙醇溶液调节pH为3.8-4.1，低温静置，至沉淀析出完全，离心过滤，滤液干燥，得固体219.5g。
[0058](4)将所得固体用500ml水溶解，加适当柠檬酸使溶液pH至1.5，搅拌，至溶液澄清，用，体积比为10:1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合液萃取(二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液与该固体的质量比为6:1)，收集水相，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至4.5-4.8，用体积比为15:1的甲苯和石油醚的混合液萃取(甲苯和石油醚的混合液与水相的体积比为1.5:1)，收集有机相，减压抽干，得长春质碱粗品38.7g。经计算，长春质碱的得率为0.387%。，经HPLC检测，粗品中长春质碱含量为71.1%。
[0059]2、长春质碱的初步成盐:
将38.7g长春质碱粗品用48.8ml无水甲醇溶解完全，形成A溶液。将12.3g酒石酸用48.8ml无水甲醇加热完全溶解，形成B溶液。45_50°C下将B溶液缓缓地加入到A溶液中，加入后搅拌均匀，常温超声5min，待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h进行析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐36.lg,经HPLC检测其纯度为95.1%。
[0060]3、长春质碱酒石酸盐的精制
将36.lg长春质碱酒石酸盐加入216.6ml的N, N- 二甲基甲酰胺溶液中加热搅拌至全溶，然后将108.3ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=95:5)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h,析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐30.lg,经HPLC检测其纯度为99.4%。
[0061]实施例6 按照实施例1的方法提取长春质碱粗品，不同的是:步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为10: 2。所得长春质碱粗品的质量为47.5g，得率为0.475%。，HPLC检测纯度为77.9%。
[0062]实施例7
按照实施例1的方法提取长春质碱粗品，不同的是:步骤(2)中，滤液以160 ml/s的速度喷入萃取罐中，滤液与萃取剂的体积比为4.5:1。所得长春质碱粗品的质量为47.6g，得率为0.476%。，HPLC检测纯度为79.3%。
[0063]实施例8
按照实施例1的方法制备长春质碱酒石酸盐，不同的是:精制长春质碱酒石酸盐时，甲醇和乙酸乙酯的混合物与N，N- 二甲基甲酰胺溶液与的体积比为2:1。所得高纯度长春质碱酒石酸盐质量为45.6g，经HPLC检测其纯度为99.7%。
[0064]对比例1
按照实施例1的方法制备酒石酸长春碱的初级品，纯度为96.1%，取30g该长春质碱酒石酸盐初级品分别加入90ml的水、甲苯、苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、丙酮、石油醚中，在50°C搅拌3h，加入的初级品不溶解。
[0065]对比例2
按照实施例1的方法制备酒石酸长春碱，不同的是:精制长春质碱酒石酸盐时，将
50.5g长春质碱酒石酸盐加入50.5ml的N, N- 二甲基甲酰胺中加热搅拌至全溶,然后将252.5ml无水甲醇和乙酸乙酯(无水甲醇:乙酸乙酯体积比=98:2)的混合液缓缓地加入长春质碱酒石酸盐溶液中，超声5min,待有晶体生成后，在-18°C低温静置24h,析晶,所得晶体在-18°C低温抽滤，_20°C冻干，得高纯度长春质碱酒石酸盐36.lg，经HPLC检测其纯度为98.5%。
[0066]对比例3
按照实施例1的方法提取长春质碱粗品，不同的是:步骤(2)中所用萃取剂为单一的正溴丙烷，步骤(4)中用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取后的水相用单一的甲苯萃取。最终所得长春质碱粗品43.3g，得率为0.433%。，经HPLC检测纯度为68.4%。
【权利要求】
1.一种长春质碱酒石酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤: (1)取新鲜的长春花全株，用氯化钠水溶液超声浸泡，然后取出直接放入流速为5-8m/S的-15?_25°C的冷空气中冷冻干燥，冷冻干燥后将长春花全株粉碎； (2)将步骤(I)的长春花全株粉末加入水中，调节pH为1.3-1.6，超声浸泡2-3h，过滤取滤液，将滤液调整PH为8-9，然后以喷雾的形式从萃取罐顶部喷入，同时将萃取剂以喷雾的形式从萃取罐的下部喷入，喷入完毕萃取收集有机相；所述萃取剂为正溴丙烷和乙醇的混合物； (3)将有机相减压除去溶剂，剩余物用无水乙醇完全溶解，加入硫酸的乙醇溶液调节pH至3.8-4.1，静置、分离，取滤液； (4)将步骤(3)的滤液减压蒸干，剩余物用水溶解，调pH为1.5-2.5，搅拌，至溶液澄清，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液萃取，取水相，水相调PH至4.5-4.8，然后用甲苯和石油醚的混合液萃取，将所得有机相减压蒸干，得长春质碱粗品； (5)将长春质碱粗品用甲醇溶解，然后向其中加入酒石酸的甲醇溶液，超声反应，析晶，得长春质碱酒石酸盐； (6)将长春质碱酒石酸盐加入到N，N-二甲基甲酰胺中，加热至全溶，然后加入甲醇和乙酸乙酯的混合液，搅拌均匀后重结晶，所得晶体即为长春质碱酒石酸盐纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:步骤(I)中，长春花全株与氯化钠水溶液的质量比为1:8-9 ;氯化钠水溶液的浓度为2-10wt%，优选为5wt%。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是:步骤(2)中，正溴丙烷和乙醇的体积比为 10:0.5-2.8，优选 10:1.3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征是:步骤(2)中，滤液与萃取剂的体积比为4.5:1?5.5:1，优选4.8:1 ;滤液喷入萃取罐的速度为150-200ml/s，滤液和萃取剂同一时间喷完。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:步骤(2)中，长春花全株粉末加入其质量3-5倍的水中；步骤(3)中，剩余物用其质量1-3倍的无水乙醇溶解。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征是:步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为10:1-5，优选10:1.5 ;步骤(4)中，甲苯和石油醚的体积比为7-15:1，优选 9:1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征是:步骤(4)中，二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液与步骤(4)中滤液减压蒸干所得剩余物的质量比为3-6:1，优选5:1 ;步骤(4)中，甲苯和石油醚的混合液与步骤(4)中水相的体积比为1.5:1?5:1，优选3.5:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:步骤(5)中，长春质碱酒石酸盐制备的步骤如下:加入酒石酸的甲醇溶液后，混合均匀，在常温下超声5min，待有晶体生成后，在-18°C低温静置24h，析晶，所得晶体在-18°C抽滤，-20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐；步骤(6)中，重结晶的过程为:加入甲醇和乙酸乙酯的混合液后，超声5min，待有晶体生成后，在_18°C低温静置24h，析晶，所得晶体在_18°C低温抽滤，_20°C冻干，得长春质碱酒石酸盐纯品。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征是:步骤(6)中，长春质碱酒石酸盐与N，N-二甲基甲酰胺溶液的比值为lg:2-6ml，优选为Ig:3m I ;步骤(6)中，甲醇和乙酸乙酯的混合物与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为0.5-3:1，优选1:1。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征是:步骤(6)中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为95-99:1-5。
【文档编号】C07D471/22GK104370911SQ201410761229
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年12月13日 优先权日:2014年12月13日
【发明者】王洪磊, 周雪晴, 张永明, 窦智峰, 张名楠, 孙芳 申请人:海南希源化工科技有限公司, 王洪磊